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晶习对固有溶出速率的的影响已有2人参与
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转载一篇文章，原文见：https://mp.weixin.qq.com/s/ykyssxJiPv9FujUgITaG-w 1 前言 许多研究表明，晶体不同的晶面会有不同的润湿性和表面自由能，从而影响药物的生物学性能，而同种晶型的不同晶习（晶癖）往往会表现出不同的晶面。虽然推测晶习可能会影响药物的固有溶出速率，但是缺乏令人信服的实验证据去证明这种影响。比如chan等人的研究发现对乙酰氨基酚的不同晶习样品虽然有不同粉末溶出，但固有溶出速率却没有明显差异。因此，在本文中分享塞来昔布不同晶习对其固有溶出速率的影响案例：药物晶习为何会影响药物的固有溶出速率。 通过改变过饱和度和结晶温度成功制备得到塞来昔布针状和片状晶型III。再使用研钵对两种晶习样品进行研磨处理，将未研磨和研磨后的样品进行压片处理，并对各片子进行SEM、XRD、XPS、固有溶出速率、润湿性和表面自由能表征。 2.1.1 SEM及粒径结果 从各批次样品的SEM图谱可以得知，塞来昔布的晶习为片状和针状，其中，针状晶习的长宽比在12-20范围内，而片状晶习的长宽比在4-8范围内，但研磨后的针状和片状样品具有相似的形貌，其长宽比在2-6范围内，此外，如表1所示研磨前后不同晶习的粒径均差异不大。 2.1.2 XRD结果 如图3-图5所示，所有批次的XRD峰位均与模拟计算的标准图谱的峰位一致，表明研磨和压片并未改变塞来昔布的晶型。由于择优取向的影响，未研磨片状晶习和棒状晶习相对峰强度均有较大的差异，此外，压片会进一步加强择优取向对未研磨样品的影响。如压片加强了未研磨片状晶习和针状晶习在（0 1 0）及其平行晶面的峰高。但研磨后样品的峰强度没有明显变化，表明压片对研磨后的样品没有明显影响，研磨可以减弱择优取向影响。 2.1.3 固有溶出速率结果 如图6-图8所示，在pH12的磷酸缓冲盐溶液中：未研磨片状晶习的固有溶出速率（53.36 ± 6.66 μg/min/cm2）明显强于未研磨针状晶习（36.50 ± 1.73 μg/min/cm2）、研磨后片状晶习(39.15 ± 2.48 μg/min/cm2)和研磨后针状晶习(35.64± 5.09 μg/min/cm2)。而未研磨针状晶习、研磨后片状晶习和研磨后针状晶习三者的固有溶出速率则没有明显差异。 而在乙醇水（1:1）溶液中：未研磨片状晶习和未研磨针状晶习的固有溶出速率分别为86.55 ± 7.78 μg/min/cm2 和 95.04 ± 5.09 μg/min/cm2，两者的固有溶出速率没有明显的差异。 2.1.4 润湿性及表面自由能结果 润湿性和表面自由能是影响固有溶出速率的关键因素，通过接触角可以计算出不同样品的润湿性和表面自由能。表2为不同晶习片子的接触角数据和表面自由能数据。 表面自由能可分为非极性组分和极性组分，而极性组分又可分为碱性组分和酸性组分。为此，通过水、EG和DIM的表征，计算出不同晶习片子的非极性、碱性和酸性组分。如表3所示，与未研磨针状晶习片子相比，未研磨晶习片状片子的酸性和碱性成分较高，表面自由能的非极性成分较低。但把样品研磨后，这些表面自由能组分的差异却减小了。 通常样品在润湿过程包括三种类型：粘附（Wa）、浸没（Wi）和铺展（Ws），其中正值代表的改润湿类型润湿较差，负值代表的是该类型的润湿性润湿性较好。如表3所示：未研磨片状晶习的Wa、Wi和Ws均优于未研磨针状晶习、研磨后片状晶习和研磨后针状晶习，而后三者的的Wa、Wi和Ws则无明显差异。与未研磨针状晶习相比(−87.90mJ/m2），未研磨片状晶习显示出较高的Wa值(−98.37 mJ/m2），此外，未研磨针状晶习也表现出明显更高的Wi(−117.51 mJ/m2）。表明其与水相的相互作用更强，润湿性更好。塞来昔布两种晶习的Ws均为正值，表明水介质在两种晶习表面的铺展性较差。其中，未研磨片状晶习片子的Ws值较低（39.62 mJ/m2），表明水在其表面的铺展性优于未研磨针状晶习片子（50.09 mJ/m2）。 2.1.5 XPS结果 使用XPS光谱对所有粉末样品表面的碳（C）、氮（N）、氧（O）、硫（S）和氟（F）元素进行表征。如表4所示：与片状晶习相比，针状晶习样品表面的O、N、S浓度相对较低，C浓度较高。而与未研磨片状晶习样品相比，研磨后片状晶习表面的O、N、S浓度相对较低，C和F浓度较高。这表明研磨后的片子中含有较低的亲水性的硫酸氨基基团，含有较高的疏水性的甲基苯基基团和CF3基团。因此，研磨过程中由于不同晶习的断裂面不同，导致晶面占比发生改变，从而影响到最终研磨后的样品的表面化学性质。 药物固有溶出速率是指一定量的药物（一般指原料药）在一定介质中，单位面积和单位时间内药物溶出的质量，由于与介质接触的表面积、温度、搅拌、pH值和离子强度条件都是恒定的，所以在区分不同固体形式原料药的生物性能和体内溶出动力学，固有溶出速率优于粉末溶解度。详细固有溶出速率定义及检测方法见副标题文章。 因此在本文中采用固有溶出速率来评价塞来昔布不同晶习样品的溶出动力学差异。在pH12磷酸盐缓冲液中，未研磨的片状晶习的固有溶出速率显著高于未研磨针状晶习、研磨后针状晶习和研磨后的片状晶习。但让人意外的是，未研磨针状晶习、研磨后针状晶习和研磨后的片状晶习的固有溶出速率却没有显著差异。而造成两种晶习出现固有溶出速率出现差异主要是因为不同晶习的润湿性和表面自由能不同引起的。 润湿性数据表明：与未研磨针状晶习相比，未研磨片状晶习与水相的相互作用更强。虽然水介质在两种未研磨晶习表面的铺展性均较差，但水在未研磨片状晶习表面的铺展性优于未研磨针状晶习，片状晶习的润湿性明显优于针状晶习。所以未研磨片状晶习的固有溶出速率优于未研磨针状晶习。 此外，与未研磨针状晶习相比，未研磨片状晶习的非极性组分表面自由能相对较低，表面自由能的酸性和碱性组分较高，这主要是由于极性基团（亲水的磺酰胺基和吡唑环）的暴露占比较高，所以未研磨的片状晶习具有更好的亲水性。 而造成两种晶习研磨前后的润湿性和表面自由能有显著差异主要是因为不同的晶习的晶面暴露的基团不同引起的。 当颗粒由于研磨而遭受外力断裂时，晶体将根据其形状，优先沿其最短尺寸方向或沿着低附着能的活性晶面断裂。对于塞来昔布晶型III，因为平行于（0 2 0）晶面的相邻层中的塞来昔布分子通过层间氢键相互作用形成氢键双层。而两个相邻双层之间没有氢键相互作用。因此，(0 2 0)晶面可能是塞来昔布晶体研磨时的断裂面。而研磨或者研磨可能会增加低附着能的活性晶面的暴露面积，因此，新增暴露晶面上的官能团对晶体表面环境有着重要影响。(0 2 0)晶面暴露的是疏水性的-CF3基团和甲基苯基基团，这使研磨后片状晶体片子比未研磨片状晶习片子更疏水。 而对于针状晶体，因为它的几何形状限制了它在研磨或者研磨过程中通过(0 2 0)晶面断裂，针状晶体会优先沿其最短轴断裂。因此研磨后的针状晶体（1 0 0）晶面的暴露面积会增加,（1 0 0）晶面暴露的官能团主要为疏水的-CF3基团和亲水的吡唑环基团（图7），研磨后针状晶体总体亲水性没有显著变化。所以研磨后和未研磨的针状晶习的固有溶出速率没有明显差异。 图12为晶型III的预测形貌图，该预测模型表明（0 1 0）和（1 0 0）系列平面是晶体表面上存在的主要面。上一篇文章中我们讲述了塞来昔布不同晶习的晶面指数化数据，未研磨针状晶习和未研磨片状晶习不同晶面的暴露面积存在显著差异。未研磨片状晶习中亲水性（0 1 0）晶面的占比明显高于未研磨针状晶习。 此外，压片也会加强择优取向的影响。压片后，片状晶习XRD图谱（0 1 0）晶面及其平行晶面的衍射峰明显增强，表明压片进一步增加了亲水晶面（0 1 0）的暴露面积，压片后的片状晶习有更好的润湿性，而研磨后的样品在压片后其XRD峰强则没有明显变化，压片对研磨样品无影响。 XPS数据表明也证实了上述解释：片状晶习样品表面的O、N、S浓度相对较高，C浓度较低，而研磨后片状晶习片子表面的O、N、S浓度相对较低，C和F浓度较高。这表明未研磨片状晶习片子中含有较高的亲水性的硫酸氨基基团，而样品研磨后却增加了疏水性的甲基苯基基团和CF3基团。所以，未研磨片状晶体具有更好的亲水性，研磨反而增加了样品的疏水性。 上述结果表明：不同晶习的具有不同的润湿性和表面自由能，所以表现出不同的固有溶出速率。为了进一步确定这种相关性，采用乙醇/水（1:1）作为溶出介质来测量样品的固有溶出速率。水的表面能极性组分（51.0 mJ/m2）显著高于乙醇（2.6 mJ/m 2）。但水和乙醇具有相似的非极性组分（分别为21.8和18.8 mJ/m2）。因此，添加乙醇会降低溶出介质的极性。而在极性较小的乙醇/水（1:1）介质中，由于溶出介质极性的减小，导致两种晶习的固有溶出速率、润湿性和表面自由能均没有明显差异，上述结果进一步证明了样品的固有溶出速率与润湿性有关。 4 总结 固有溶出速率是区分固体形态（如多晶型、假多晶型和非晶型）溶解性能的重要工具。而在固有溶出速率研究时，除了要考虑晶格中的分子排列外，还应适当注意表面分子环境影响。在本篇文章中，塞来昔布晶习III不同晶习的样品，由于不同的表面分子环境和润湿性，表现出显著不同的内在溶解行为。在原料药结晶步骤中，不同晶习可能会出现在不同批次间，此外，研磨/粉碎也可能导致不同药物晶体表面暴露面积发生变化。这些变化均可能导致药物释放及其生物制药性能出现意外变化。 |
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