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一重获一出海，Biotech的悲欢并不相通？
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又一重磅ADC交易达成，可以再次确认，ADC出海潮正式来临。这一幕似曾相识，在2001年中国加入WTO后，出口成为拉动中国增长的三驾马车之一，爆发力十足。那之后，Made in China攻城掠地，中国也成为了“世界工厂”。如今，随着中国生物科技的发展，Biotech遍地开花，正在呈现一片勃勃生机的景象，“出海”正在成为发展到新动力。 然而在这繁荣的景象之下，当年的Made in China曾遭遇过假冒伪劣的质疑，而如今Biotech的出海，也遇到了这样的困扰。不过，时代不同，这样的比较没有意义，事实的真相、利益的权衡还需仔细甄别。 01 出海潮来临 2月23日，乐普生物和康诺亚共同宣布，与阿斯利康就CLDN18.2抗体偶联药物(ADC)CMG901达成全球独家授权协议。根据协议，由乐普生物和康诺亚合资设立的KYM Biosciences将获得6300万美元的预付款和11.25亿美元的里程碑付款，以及两位数的分层特许权使用费，总计金额高达11.88亿美元。 CMG901是一种用于治疗CLDN18.2高表达的G/GEJ癌及胰腺癌的CLDN18.2靶向ADC，是全球首个进入临床开发阶段的CLDN18.2靶向ADC。 在结构组成上，CMG901由一种人源化抗CLDN18.2抗体、一种干扰MMAE的高细胞毒性微管及一种将MMAE共价附着在CLDN18.2抗体上的蛋白酶可剪切接头构成。CMG901通过与在肿瘤细胞表面上表达的CLDN18.2特异结合，其后透过靶点介导内吞作用内化至肿瘤细胞内。于接头的溶酶体蛋白酶剪切后，MMAE被释放至细胞质，与微管结合并抑制微管蛋白聚合，从而干扰微管相关功能，最终导致肿瘤细胞死亡。 此前，CMG901已在中国及美国取得临床试验申请批准，并获美国FDA授予孤儿药资格及快速通道资格，被国家药监局纳入突破性治疗品种。目前，该产品正在进行治疗CLDN18.2阳性表达的实体瘤的I期临床试验。 在2023年1月举行的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（2023 ASCO GI）上，乐普生物/康诺亚公布了CMG901治疗晚期实体瘤的Ia期剂量递增临床研究最新数据：8例接受CMG901治疗的CLDN18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率（ORR）为75%，疾病控制率（DCR）为100%。其中，2.6、3.0和3.4mg/kg队列患者的客观缓解率均为100%，可谓光芒十足。 ADC的大交易额License-out已经不再是新鲜事，近两年的创记录交易事件均发生在ADC药物领域。 荣昌生物ADC药物维迪西妥单抗26亿美元创下2021年国内药企出海记录，科伦博泰在2022年总共对外授权了9款ADC，全年超117亿美元的总交易额恐怕在未来几年内都很难有Biotech能够突破。此外，石药集团、礼新医药、多禧生物等药企也均达成了超10亿美元总交易额的ADC出海协议。 CLDN18.2已被确定为在肿瘤中广泛表达的高度选择性分子，包括胃癌、胃食管连接部腺癌、胰腺癌、食道癌及其他多种实体瘤。研究发现，CLDN18.2通常埋藏在胃黏膜中，在正常组织中几乎接触不到，而其表位则暴露在肿瘤细胞表面，可用于单克隆抗体靶向治疗。这些生物学特征表明，CLDN18.2是治疗药物开发的理想肿瘤靶点。 据不完全统计，目前在研的CLDN18.2近百余种，研发药物涵盖单抗、双抗、ADC、CAR-T等。其中，在研CLDN18.2 ADC药物有16种，以国内企业布局居多，包括礼新医药、荣昌生物、德琪医药等。 事实上，在刚刚过去的一个星期前，一则诺诚健华“重获”已License-out项目权益的消息，为火热的“出海”氛围浇了一盆冷水。 02 谁的问题？ 2月16日，诺诚健华发布公告称，美国知名生物技术公司Biogen（渤健）终止BTK抑制剂奥布替尼的全球开发协议，诺诚健华将重获许可协议项下授予渤健的所有全球权利，包括相关知识产权、研发决策权、生产和商业化权益，以及源自奥布替尼的商业收益。 该协议于2021年7月签订，根据双方合作协议约定，渤健除向诺诚健华支付一次性不可退还和不予抵扣的首付款1.25亿美元外，还将提供不超过8.125亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款，另外诺诚健华还可获得基于净利润销售额的分层特许权使用费。 这一合作不仅给诺诚健华带来巨大收益，为其2021年实现营收10.43亿元，更是为其后续登陆科创板提供了极大的助力。 如今交易取消，市场一遍看衰，诺诚健华的股价也遭遇暴跌，两天跌去超35%。 至于合作取消的原因，诺诚健华在公告中并没有明确表示。 市场猜测可能是由于BTK抑制剂的肝损伤问题，2022年12月，诺诚健华公告，美国FDA已对奥布替尼用于治疗多发性硬化症（MS）的Ⅱ期临床研究实施部分临床搁置。本次搁置是基于在使用奥布替尼的进行中的多发性硬化症（MS）Ⅱ期临床研究及其他非多发性硬化症（MS）自身免疫性疾病的研究中，观察到有限数目的药物导致肝损伤病例。 但事实上，BTK抑制剂引起肝损伤并非奥布替尼独有的问题，赛诺菲的Tolebrutinib和默克的Evobrutinib的临床试验都曾被美国FDA叫停，原因都是肝损伤。不过以上两款药物通过调整后，临床试验都能继续进行。 实际上，奥布替尼作为潜在Best-in-class的BTK抑制剂，其安全性几乎也是同类最佳。 首先，奥布替尼具有良好的靶点选择性。 KINOMEscan是一种活性位点竞争结合测定，可定量测量测试分子与激酶之间的相互作用的测定。树形图的每个分支代表一个人类激酶。下图显示奥布替尼与其他已上市三种BTK抑制剂结合的激酶在激酶组树上的对比。 从上图比较中可以看出，伊布替尼不单会抑制(>90%)BTK，亦会抑制包括表皮生长因子受体(EGFR)、胞质酪氨酸蛋白激酶(BMX)及肝癌中酪氨酸激酶(TEC)在内的十几种激酶，因为它是第一代BTK抑制剂，脱靶概率要高出许多。而在与第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼的比较中，奥布替尼也能表现出更优秀的靶点选择性。 第二，奥布替尼拥有良好的药代动力学特性及更佳的靶点抑制。 奥布替尼在低剂量下显示出持续的BTK靶点抑制，其独持生物利用度可每日一次给药150毫克，而阿卡替尼为每日两次给药100毫克；伊布替尼为每日一次给药420毫克。 现有的临床数据显示奥布替尼具有良好的药代动力学特征，单次服用20毫克、50毫克、100毫克及200毫克的奥布替尼后，药物的峰值浓度与剂量成正比这数据表明奥布替尼具有良好的生物利用度及线性的药代动力学特征。 三是良好的安全性及强大的疗效。 目前已获批的三款BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼）已显示出常见毒性。此等毒性可能归因于它们的脱靶效应，如腹泻、出血及房颤这也导致了患者的不耐受性并限制了其临床用途。 而奥布替尼显示出良好的安全性，并被发现对五个分开进行的研究中的患者耐受性良好。 基于以上临床试验数据，我们有理由相信奥布替尼的后续研发不成问题，诺诚健华也表示，将与美国FDA紧密合作以解决临床试验停摆的问题，包括实施更完善的安全措施。 所以此番诺诚健华的“重获权益”，交易的对方，也就是渤健的问题可能更大一些。 03 “重获权益”启示录 据了解，过去几年，渤健受新冠疫情影响，主营业务受到了较大影响，收入持续下降，2022年总营收不到100亿，只能靠变卖资产来凑利润。渤健新任CEO Viehbacher也表示：在过去几年里，公司有些迷失了方向，收入不断在下降。因此，当前首要任务是恢复公司增长，未来将不断推进削减成本计划，目标是每年节省10亿美元。 所以如果从既定事实来看，诺诚健华“重获权益”不仅获得了不可退还的首付款1.25亿美元，更将多发性硬化症管线重新揽入怀中，这可是一个200亿美元的广阔市场。 回看自2022年初以来中国药企的出海药物，“重获权益”的不止诺诚健华一例。 2022年12月，礼来在PD-1竞争格局激烈之下，退回了信达生物PD-1信迪利单抗的海外权益；2022年5月，信达生物另一款授权给Coherus的贝伐珠单抗生物类似药也被终止。 放眼全球，合作终止更是再正常不过的事情。 据不完全统计2022年全球生物医药行业终止合作的医药BD交易共71笔，其中85%（60/71）为创新药项目。包括辉瑞终止心血管反义疗法vupanorsen合作、Otsuka终止HIF-PH抑制剂vadadustat合作、赛诺菲终止合作开发SHP2抑制剂RMC-4630等。 总结发现，这些药企研发合作终止的原因虽然各异，但主要分为主动和被动。主动大多是由于企业在创新药的研发中，因市场竞争格局的改变或对未来市场竞争加剧的担忧，进而选择主动暂停研发。而被动，这主要是药物因疗效或安全性不及预期。 未来，在越来越多的药企加速开发创新药开发的进程下，这种合作终止情况将成为常态。毕竟随着临床试验深入推进，不可控因素将不断增多，同时对合作企业的临床开发和资金支撑能力要求也将越来越高。 结合上述国内ADC出海潮来看，虽然Biotech的License-out正在进行得如火如荼，但直到一款药物的生命周期走完之前，一切都存在变数。这些还处于早期阶段就已经授出权利的ADC药物，能否顺利成功研发、又能否如愿取得预期的商业利益，只有时间才能给出答案。 04 结语 人类在药物研发的历程中，已经渐渐地从纯粹的治病救人的初衷，发展到资本介入后的赚钱游戏。因此，一款药物的成功研发，受到很多因素的干扰，企业发展、融资能力、临床数据等各个因素都可能成为成功路上的绊脚石。在国内Biotech出海潮的狂欢氛围下，我们需要更加沉下心来投入到研发当中，只有真正的金子才会发光。后续发展如何，药渡还将持续关注。 参考资料 1、乐普生物、康诺亚、诺诚健华官网、公告、招股书等 2、《高达12亿美元ADC出海！阿斯利康获得乐普生物Claudin18.2 ADC新药CMG901全球权益》，凯莱英药闻，2023-2-23 3、《2022年终止合作的重磅医药交易》，医药魔方，2022-12-25 4、《热点调查|诺诚健华痛失大单，还能再次扬帆“出海”吗？》，估值之家，2023-2-21 文章来源于【药渡Daily】,文章含有图片，可直接关注公众号进行观看！ |
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