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肿瘤疫苗：或将成为新型肿瘤免疫疗法，首款mRNA疫苗即将出线
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关键词：肿瘤疫苗；研究进展；mRNA疫苗 尽管癌症治疗已经取得了很大进展，人们依然谈癌色变。据2021年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，2020年全球新发癌症病例预计为1929万例，全球癌症死亡病例预计为996万例。随着人口老龄化，以及吸烟、饮酒、不健康饮食、缺乏运动和空气污染等多种危险因素，全球癌症发病率、死亡率都在增加。 癌症的治疗给家庭、国家带来巨大的经济负担。据德国海德堡大学/中国医学科学院北京协和医学院陈思邈教授等在JAMA Oncology期刊发表的题为《Estimates and Projections of the Global Economic Cost of 29 Cancers in 204 Countries and Territories From 2020 to 2050》的研究论文，2020年至2050年这30年，全世界将为癌症花费25.2万亿美元。 随着对疾病研究的深入，以及生物技术的发展，目前癌症治疗取得了巨大的进步，新型靶向疗法、免疫疗法、细胞疗法不断涌现。疫苗在癌症预防、治疗中占有重要地位，然而进展相对较缓，不过肿瘤疫苗的研发从未终止。 肿瘤疫苗 肿瘤疫苗是利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应,激发机体自身的免疫保护机制,达到肿瘤治疗或预防复发的作用，属于主动免疫治疗范畴。肿瘤抗原通常被分为肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关抗原（TAA），其中TSA包括病毒抗原和由非同义体细胞突变产生的新表位，TAA则包括组织特异性抗原和发育特异性抗原。 根据用途的不同，肿瘤疫苗可分为预防性肿瘤疫苗（如HPV疫苗）和治疗性肿瘤疫苗（主要以肿瘤抗原为基础，用于放化疗或手术切除后的辅助治疗）。而根据肿瘤抗原组分和性质的不同，肿瘤疫苗可分为以细胞为载体的肿瘤疫苗、病毒疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸疫苗（DNA疫苗）、抗独特型疫苗和异种疫苗等。 据不完全统计，目前全球已经批准了能预防肝癌的乙肝病毒（HBV）疫苗（中国70%左右肝癌和乙肝病毒相关）、预防宫颈癌的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗（99%的宫颈癌和人乳头瘤病毒相关），以及治疗前列腺癌的疫苗Sipuleucel-T、治疗肺癌的疫苗CIMAvax-EGF和Vaxira、治疗头颈鳞癌的疫苗CIMAher、治疗皮肤癌的疫苗Heberferon和治疗实体瘤的疫苗（如德国LANEX-DC和日本WT1肽抗原树突细胞疫苗）。 Sipuleucel-T Sipuleucel-T是一种自体细胞来源的免疫治疗药，由自体树突状细胞（DCs）与融合蛋白PA2024在体外共孵化获得（PA2024是一种由前列腺酸性磷酸酶（PAP）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)构建的融合蛋白 (PAP-GM-CSF)，PAP-GM-CSF再与自身抗原呈递细胞（PAC）共同培养，融合蛋白可分解成小肽呈现在PAC表面，提高对肿瘤细胞的免疫应答能力）。2020年，Sipuleucel-T被FDA批准用于治疗无症状或症状轻微转移性去势抵抗性前列腺癌。 CIMAvax-EGF CIMAvax-EGF主要由表皮生长因子（EGF）和一种叫P64K蛋白质组成。CIMAvax-EGF可以激活人体免疫系统产生EGF抗体，抗体与身体内的EGF结合迫使癌细胞接收不到EGF的信号，由于接受不到EGF信号，癌细胞就会感到饥饿，从而阻止癌细胞的增殖和转移。2011年，CIMAvax-EGF被批准进入古巴肺癌治疗的临床使用。 Vaxira Vaxira是二代疫苗，2012年在古巴上市。Vaxira主要成分包括Racotumomab和氢氧化铝辅剂。Racotumomab是针对AcM P3的IGI同种型的单克隆抗体，它专门识别AcM P3单克隆抗体并抑制其与神经节苷脂NeuGcGM3的结合（神经节苷脂NeuGcGM3是一种特异性的肿瘤抗原，在不同类型的肿瘤细胞如非小细胞肺癌，乳腺癌和黑色素瘤中高表达）。 此外，目前全球还有多款在研肿瘤疫苗（详见下表），其中多款已进入III期临床。在研肿瘤疫苗大多被开发用于实体瘤的治疗。疫苗类型上，在研肿瘤疫苗包括肽疫苗、DC疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗等。企业上看，国内外药企均在积极布局。尤其是mRNA肿瘤疫苗领域，除了mRNA三大巨头BioNTech、Moderna、CureVac等国外药企，我国药企，如斯微生物、新合生物、嘉晨西海等也在积极布局布局mRNA肿瘤疫苗领域。 值得一提的是，全球首款mRNA肿瘤新抗原疫苗即将出线，Moderna在其肿瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157/V940于今年2月被FDA授予突破性疗法认证之后寻求其加速批准。 全球部分在研肿瘤疫苗 资料来源：公开资料 NeuVax NeuVax是一种基于肽的癌症免疫疗法，是来源于HER2蛋白的一种免疫原性肽。NeuVax被用作一种疫苗，与免疫佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合应用时，被证实能够引起强大的抗HER2免疫应答。已公布的2期临床试验结果显示：NeuVax可改善HER-2阳性乳腺癌患者的总生存率，且耐受性良好。NeuVax曾被FDA授予快速通道资格（FTD），用于治疗接受标准护理治疗的HER2表达为低至中等水平（HER2 1+或2+）早期乳腺癌。目前，NeuVax正在进行III期研究，评估NeuVax疫苗（NPS+粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]）联合曲妥珠单抗、GM-CSF单药疗法作为维持疗法，用于TNBC患者在接受标准护理治疗后进行辅助治疗。 Adagloxad simolenin Adagloxad simolenin是一种以肿瘤相关糖类抗原Globo H为作用靶点的主动免疫抗癌疗法，由Globo H与载体蛋白KLH（钥孔戚血蓝蛋白）共价相连而成（Globo H是一种在乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌与卵巢癌等肿瘤表面大量表达的一种抗原）。Adagloxad simolenin与皂苷佐剂OBI-821联合使用，可以诱导机体产生免疫反应，进而达到抗肿瘤的效果。2021年7月，Adagloxad Simolenin治疗高危早期-Globo H-阳性的三阴性乳腺癌患者的随机、开放、国际多中心3期研究GLORIA启动。 GP2 GP2是一种多肽肿瘤疫苗，是HER2/neu衍生的短肽疫苗。HER2/neu是一种细胞表面受体蛋白，通常表达于HER2阳性乳腺癌及其他各种常见的恶性肿瘤中。2020年圣安东尼奥乳腺癌大会上公布的最新临床试验结果显示：在5年的随访后，46例接受GP2+GM-CSF治疗的HER2+患者的5年DFS发生率为100%，而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS（无病生存期）发生率为89.4%，GP2将5年生存率提高了近11%。 DCVax-L DCVax-L是一种完全个性化的免疫疗法，由患者自身肿瘤样本中的树突细胞和抗原（生物标记物）制成。2022年11月，Northwest Biotherapeutics宣布其自体肿瘤裂解液树突状细胞疫苗DCVax-L在新诊断和复发性胶质母细胞瘤脑癌患者中，中位生存期和生存率均延长，达到具有统计学意义的主要和次要终点。 VGX-3100 VGX-3100是东方略与Inovio Pharmaceuticals合作研发的一款DNA免疫治疗产品，用于治疗由人类HPV导致的癌前病变。2021年3月，Inovio Pharmaceuticals宣布VGX-3100与器械CELLECTRATM 5PSP联合治疗HPV-16/18相关宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）的III期临床试验（REVEAL 1）取得积极结果，在全部可评估受试者中，达到临床疗效的主要终点和所有次要终点。 mRNA-4157/V940 mRNA-4157/V940是一种基于mRNA的新型研究性个性化癌症疫苗，所包含的编码由多达34种新抗原的单一合成mRNA分子组成。该疫苗是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征设计制成，当疫苗被注入患者体内后，会促使患者体内产生特定的T细胞抗肿瘤反应。已公布mRNA-4157/V940联合Keytruda治疗III/IV期黑色素瘤的2b期临床试验 KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201结果显示：与Keytruda单药治疗相比，mRNA-4157/V940联合Keytruda治疗组使患者的复发或死亡风险降低44%，符合试验的无复发生存期（RFS）的主要终点。2023年2月，FDA基于该试验数据授予mRNA-4157/V940突破性疗法认证，联合Keytruda辅助治疗高危黑色素瘤。 BNT111 BNT111是基于BioNTech完全拥有的FixVac平台的开发的肿瘤疫苗，该平台利用mRNA编码的肿瘤相关抗原的固定组合，旨在触发针对癌症的强大而精确的免疫反应。已发表的BNT111治疗晚期黑色素瘤的I期临床试验结果显示：BNT111可诱导新颖的抗原特异性抗肿瘤免疫应答，并增强针对所编码的黑色素瘤相关抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶、TPTE）预先存在的免疫应答，这4种抗原在90%以上的皮肤黑色素瘤中表达，显示出了良好的安全性和初步抗肿瘤效果。2021年11月，BNT111被FDA授予快速通道资格。目前，BNT111已进入II期临床，联和Libtayo（cemiplimab）治疗抗PD-1疗法难治性/复发性不可切除III期或IV期黑色素瘤。 BNT113 BNT-113是一款使用脂质体包裹的mRNA疫苗，编码HPV-16衍生的E6和E7修饰序列，针对HPV16+癌症。已公布的BNT113联合Keytruda一线治疗不可切除复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的初步安全数据显示：截至2022年7月5日，在接受治疗的15例患者中，12例已完成安全磨合。安全磨合中的所有患者均有≥1次AE，最常见的是发热（8例）和寒战（6例）。 BNT122 BNT122是利用BioNTech的iNeST技术平台研发的个体化新抗原mRNA疫苗，利用该平台设计的疫苗含有未经修饰的、优化后的mRNA，能够编码多达20种不同的特异性新抗原。2022 ASCO大会上公布的I期临床试验数据显示：BNT122联合PD-L1抑制剂atezolizumab和化疗在接受手术切除的胰腺癌患者中展现出良好的疗效和安全性。 BNT116 BNT116是基于BioNTech的FixVac技术平台开发的癌症疫苗。它表达一组在NSCLC中经常表达的共享肿瘤相关抗原。这些通过mRNA表达的抗原可以激发强力和精准的先天和适应性免疫反应。 CV-8102 CV-8102是一款基于RNA的单链非编码TLR-7/8和RIG-1激动剂，早在2017年就已开展了I期临床研究，用于晚期黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌或腺样囊性癌患者的治疗。 JCXH-211 JCXH-211是一款具有差异化优势的自复制型mRNA产品，可在体内长效表达IL-12，潜在适用于多种实体瘤的治疗。结合嘉晨西海自主开发的脂质纳米颗粒递送载体及特有的自复制mRNA技术平台，JCXH-211在临床前研究的多个小鼠和PDX疾病模型中都表现出了优异的肿瘤清除效力，优于采用传统非复制mRNA的类似研究药物。数据显示，JCXH-211在小鼠模型中能有效杀伤肿瘤细胞，消除远端瘤，并预防肿瘤复发。这一优异的肿瘤清除效果来源于RNA复制子引发的强烈的抗病毒免疫反应以及IL-12激活的强效抗肿瘤免疫反应。安全性方面，依托嘉晨西海优化设计的自复制RNA构建以及成熟的CMC工艺平台，JCXH-211在综合GLP毒理学研究中显示出了近乎完美的安全性。而JCXH-212是一款肿瘤新抗原mRNA疫苗。 EB病毒mRNA疫苗 威斯津生物的EB病毒mRNA疫苗由其联合创始人宋相容教授牵头研发，历时长达5年。动物试验研究显示，该mRNA疫苗可显著抑制针EBV阳性肿瘤细胞的生长，安全性较好。2023年2月，威斯津生物在全球首次启动治疗EBV病毒相关恶性肿瘤的mRNA疫苗药物的注册临床试验。 靶向Survivin DC细胞注射液 启辰生生物靶向Survivin DC细胞注射液是将抗原mRNA负载的树突状细胞（DC），分别通过皮内注射和静脉回输的方式给予患者，诱导抗原特异的CD4+和CD8+T淋巴细胞，为原发性脑胶质母细胞瘤患者术后清除肿瘤残余细胞，防止复发，延长生存期，实现长期抗肿瘤效果提供全新的治疗手段。前期非临床研究和研究者发起的探索性临床试验数据已经表明，该mRNA-DC疫苗可诱导出抗Survivin特异性肿瘤免疫反应，安全性良好，有效性显著，试验患者的总生存期显著延长。2023年1月，启辰生生物靶向Survivin DC细胞注射液获批临床，成为全球首个获批开展临床试验的靶向Survivin的mRNA-DC肿瘤治疗性疫苗产品。 CUD002 CUD002是中国首款基于肿瘤新生抗原的mRNA编辑DC肿瘤治疗性疫苗，根据患者独特的突变信息定制设计并制造，能激发患者自身免疫系统识别卵巢癌抗原，产生抗肿瘤免疫反应并杀伤肿瘤细胞。2022年8月，CUD002注射液的IND正式获CDE受理。 XH101 XH101是新合生物研发的靶向胃癌公共新抗原的治疗性mRNA肿瘤疫苗，该靶点为全球首创靶点。该公共新抗原是新合生物通过独家研发的肿瘤新抗原预测算法平台、免疫原性Elispot验证平台及细胞杀伤平台，从大量胃癌患者中筛选、预测、验证出的一段免疫原性强、覆盖度广的肿瘤公共新抗原序列。与传统药物相比，该疫苗具有更强的免疫原性，可诱发人体天然的免疫反应，不仅可以缩短疫苗制备周期，降低患者的治疗成本，还可以在患者体内产生持久有效的免疫记忆，为肿瘤防复发、防转移提供可能。同时，XH101对晚期肿瘤和转移性肿瘤，还可起到有效抑制作用。临床前研究数据显示XH101能够有效激发患者的T细胞免疫应答及肿瘤细胞杀伤效应，具有显著的临床治疗潜力。 近年来全球药企围绕肿瘤疫苗达成多项合作 01 2014年9月，勃林格殷格翰与CureVac公司宣布达成一项排他性全球授权和研发合作协议，获得后者在研肿瘤治疗性疫苗CV9202的全球独家研发和商业化的权利。 02 2016年9月，BioNTech公司已与罗氏旗下Genentech签订全球合作协议，共同开发、生产和商业化基于信使RNA的个性化肿瘤疫苗。据协议，基因泰克将支付BioNtech 3.1亿美元的预付款和近期里程金。 03 2017年10月，CureVac与礼来联手共同开发多达5款癌症疫苗产品，合作总额逾18亿美元。 04 2019年11月，复星医药产业与MimiVax公司达成授权合作，在中国大陆、香港及澳门地区独家临床开发和商业化SurVaxM，授权的适应症为胶质母细胞瘤以及其他肿瘤和非肿瘤疾病。 05 2021年9月，臻和生物与依莫纳达成战略合作，共同开发基于mRNA技术平台的个体化新抗原肿瘤疫苗。 06 2022年3月，BioNTech宣布扩展与再生元的战略研发合作，将联合推动BNT116与PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）联用的临床试验，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 07 2022年5月，CureVac与myNEO达成合作，通过确定特定的癌症抗原开发用于癌症疫苗的新型mRNA免疫疗法。 08 2022年10月，新合生物与信达生物达成合作协议，就个性化新抗原疫苗与信迪利单抗联合治疗肿瘤开展了临床研究。 09 2022年10月，默沙东和Moderna根据现有合作和许可协议的条款，默沙东行使选择权，与Moderna共同开发和商业化mRNA-4157/V940。 10 2023年1月，德国公司BioNTech宣布与英国政府合作，一同测试用于治疗癌症和其他疾病的mRNA疫苗技术。 11 2023年1月，GreenLight生物科学公司和EpiVax Therapeutics签署独家合作协议，共同开发和商业化个性化mRNA癌症的候选疫苗。 12 2023年1月，启辰生生物与华润生物签订战略合作协议，合作开发治疗脑胶质母细胞瘤的mRNA疫苗。 13 2023年3月，康宁杰瑞与斯微生物建立战略合作伙伴关系，重点开展肿瘤领域双特异性抗体药物及mRNA疫苗药物的临床研发合作。 总结 疫苗被誉为20世纪最伟大的科学进步之一，然而目前大多疫苗被应用于传染性疾病的预防。随着肿瘤发病率的增加，疫苗也逐渐被开发用于肿瘤的预防和治疗。从目前研发状况来看，肿瘤疫苗有望成为一种新型的肿瘤免疫疗法。而且，随着高通量基因测序和生物信息学分析技术的快速发展，新抗原不断被筛选和鉴定，个性化癌症疫苗也将成为肿瘤疫苗研发的新方向。从疫苗类型上看，随着mRNA新冠疫苗的成功，mRNA肿瘤疫苗研发进展迅速。据Nature Review的综述预测，2035年全球mRNA预防性疫苗市场规模将达到120-150亿美元，个性化肿瘤疫苗市场规模约为70-100亿美元，蛋白替代疗法等市场规模约40-50亿美元，对应mRNA在治疗和预防领域总市场空间约230-300亿美元。 查看完整版文章可关注【药渡Daily】公众号，了解最新医药进展 文章原创作者：忆 |
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