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[交流]
胰岛淀粉样多肽在阿尔茨海默病发病机制中的作用研究进展
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流行病学研究发现2型糖尿病（T2DM）患者认知功能障碍风险增加 , 但分子机制尚不明确 。胰岛淀粉样多（IAPP）是胰岛β细胞分泌的一种多肽, 在 T2DM患者胰岛内异常聚集而发挥损伤作用 , 近期有研究在人脑组织中检测到了IAPP 蛋白的存在 , 并且与认知能力下降和阿尔茨海默病（AD）的发生密切相关 。IAPP和淀粉样蛋白β具有许多相似的生物学特性 , 发挥相似的细胞毒性机制 。明确IAPP在AD发病机制中的可能作用对探讨两种疾病的潜在联系、寻找新的治疗策略具有重要意义 。本研究系统论述了IAPP诱导AD发生发展的分子机制 , 并总结了相应的治疗策略 , 以期为优化 T2DM患者的 AD预防和治疗提供证据支持。 AD是最常见的神经退行性疾病 , 主要的临床表现是认知功能障碍和精神行为异常 , 其病理特征为脑内β-淀粉样蛋白（Amyloid- β , Aβ)聚集形成神经炎性斑 , Tau蛋白聚集形 成神经原纤维缠结 。T2DM是一种代谢紊乱性疾病 , 表现为胰岛素分泌相对不足或胰岛素抵抗引起的高血糖症 。AD和 T2DM两种疾病具有多种共同的危险因素和相似的病理表现 。流行病学证据表明 , T2DM患者的认知功能障碍风险增加[1-2] , 发生AD的风险较正常人增高 2~5倍 , 因此T2DM可能为AD潜在的危险因素[3] 。轻度认知功能障碍 （Mild cognitive impairment , MCI）是从正常认知衰退到痴呆 的过渡阶段 。有研究表明 , 非糖尿病人群的 MCI患病率为 16%~20% , 而 T2DM患者 MCI患病率可达45% [4-5] 。尽 管 AD和 T2DM存在相关性 , 但两种疾病之间的分子联系仍不清楚。 1 胰岛淀粉样多肽是T2DM和AD病理联系的新分子 T2DM患者大脑结构改变和认知能力下降的病理生理学机制尚未明确 。有研究认为高血糖症和胰岛素信号受损作为T2DM的主要病理特征 , 是诱发 T2DM患者认知功能障碍的病理机制 。但临床证据发现血糖控制严格的 T2DM 患者的认知功能仍未见改善[6-7] , 这意味着高血糖本身可能不是减轻T2DM患者认知功能障碍的唯一 因素 。更为重要的是 , zucker糖尿病肥胖大鼠模型存在高血糖症和胰岛素抵抗[8] , 但认知功能未见损伤。同样 , 并非所有的高血糖症和胰岛素信号异常的T2DM患者都会出现认知功能障碍 , 这表明T2DM患者认知能力下降可能另有原因 , 一种可能的因素是IAPP。成熟IAPP是一种 37个氨基酸组成的多肽 , 与胰岛素共同储存在分泌颗粒中（与胰岛素的比例为1: 100）, 共同分泌到血液中[9] 。但在 T2DM 患者的胰岛内 IAPP形成蛋白聚集体损伤细胞 。IAPP和 Aβ蛋白共有 40%氨基酸同源序列 , 彼此具有高结合亲和力 , 聚集时发挥类似的细胞毒性机制[10]。冷冻电镜发现IAPP与Aβ原纤维的结构相似[11] 。更为重要的是 , T2DM患者胰腺中存在Aβ蛋白沉积 , 而 AD患者的脑组织中也发现了IAPP沉积物 , 这为IAPP聚集在AD发病机制中的作用提供了理论基础[12- 13] 。有文献报道 , 血浆IAPP水平与 AD发病率呈U型相关[14] 。IAPP可能在AD的病理变化中发挥了重要的作 用[15-16] 。 图片 2 IAPP在T2DM发病中的作用 IAPP是一种进化上高度保守的分子 , 但在不同物种中 IAPP肽中间段（aa. 20-29）的氨基酸序列存在一定的差异。与人类的IAPP序列相比 , 嗤齿类动物IAPP因中间段有 3 个脯氨酸残基 , 破坏了IAPP聚集所需的β-折叠构象而不会发生聚集 。相比之下 , 人类IAPP分子中的这一部分没有脯氨酸残基 , 能自发聚集为有毒性的淀粉样沉积物[17] 。超过95%的 T2DM患者胰岛细胞内存在IAPP聚集体[18] 。临床研究表明 , T2DM胰岛β细胞的减少仅发生在具有IAPP聚集体的胰岛中[19] 。T2DM患者因存在胰岛素抵抗 , 需产生过量的胰岛素 , 同时伴随IAPP分泌增加 , 这会导致功能失调的胰岛中IAPP前体加工受损 , 导致IAPP前体水平增加 , 后者通过肝素结合域与硫酸乙酷肝素蛋白多糖的结合来促进IAPP的形成[20] 。此外 , 高脂肪水平是 T2DM患者IAPP形成的另1个重要因素[21] 。IAPP高表达和聚集会诱导内质网应激、线粒体功能障碍和胰岛细胞自嗤受损 , 从而促进 胰岛β细胞调亡[22-23] 。因此 , IAPP的异常生成和聚集是T2DM发病的重要分子机制。 3 IAPP在AD发病中的分子机制 在 T2DM患者的大脑中观察到IAPP寡聚体和成熟原纤维[24] 。IAPP可在脑内沉积 , 也可与 Aβ共沉淀 , 形成弥 漫性的神经炎性斑[10, 24] 。有研究发现视网膜IAPP水平与 海马 Aβ和 Tau蛋白磷酸化水平呈正相关 , 特别是在携带载 脂蛋白E4（Apolipoprotein E4，ApoE4）位点的 AD患者中两 者联系更为密切[25] 。高脂肪饮食加重 AD小鼠模型海马 IAPP和 Aβ蛋白的沉积[26-27] 。AD患者大脑中未检测到 IAPP基因的转录[24，28] ，这表明脑内的IAPP可能来源于胰岛β细胞[24] 。此外，IAPP寡聚体可以通过诱导炎性细胞因子的高表达来破坏血脑屏障的完整性和促进IAPP进入中枢神经系统 。这些证据提示IAPP聚集体可能通过血脑屏 障进入脑内来促进认知功能障碍的发生。 3. 1 IAPP与Aβ相互作用 Aβ和IAPP的氨基酸序列具有相似性，两者均可在病理状态下发生聚集，形成淀粉样斑块 。有研究发现两者存在直接结合，表明这两种淀粉样蛋白可以相互作用并协同发挥其毒性[10，12] 。IAPP的2个区域（aa. 8-20和 aa. 21-37）对 A β具有高结合亲和力；相应地，Aβ有 2个对IAPP具有高结合亲和力的区域（aa. 11-21和aa. 23-37）[29] 。Aβ和IAPP都可以错误折叠并聚集成富含β片层的U型纤维结构[30] 。APPswe，PSEN1dE9（APP/PS1）大鼠分泌过多或静脉注射 IAPP通过破坏脑-脑脊液 Aβ交换和IAPP-Aβ交叉接种来 加重 AD样病理[31] 。IAPP敲除小鼠可以减少 Aβ蛋白的沉积和传播[32] 。这些相容性可能在启动和促进 Aβ与IAPP 相互作用以及形成淀粉样蛋白方面发挥关键作用。 3.2 IAPP聚集体独立发挥细胞毒性作用 不同的淀粉样蛋白聚集体都会引发细胞毒性反应，导致细胞功能障碍 。IAPP可以独立于 Aβ形成淀粉样蛋白沉积而对神经元产生直接毒性作用[24] 。有研究发现，即使在糖尿病前期糖尿病大鼠模型的脑内也有IAPP沉积物，与探索性驱动和前庭运动性功能降低有关；随着疾病的进展，IAPP 诱导的脑功能损害逐渐加重，导致记忆缺陷[28] 。 3.3 IAPP与细胞膜的脂质成分相互作用 在 T2DM中IAPP聚集体能够直接破坏胰岛β细胞膜， 导致细胞损伤[33] 。IAPP聚集体与细胞膜的脂质成分相互 作用，整合在胰岛β细胞膜表面，使细胞膜的非选择性离子通道开放，细胞膜的通透性增加而损伤胰岛β细胞[34-35] 。除了对胰岛β细胞的毒性作用外，IAPP寡聚体还可以改变体外 培养的星形胶质细胞和神经元中 ca2+ 的稳态，导致细胞调亡[36] 。 3.4 IAPP诱发炎症反应 IAPP聚集体可以诱发炎症反应 。促炎性白细胞介素1 β（Interleukin- 1β , IL- 1β)信号激活，是 T2DM胰岛β细胞死 亡的重要机制[37-38] 。此外，IAPP会诱导 Fas基因表达上调， IL- 1β水平升高，导致人胰岛β细胞死亡和功能障碍[39] 。AD 患者和动物模型IL- 1β表达水平的升高会增加β分泌醇1(β- site APPcleaving enzyme1，BAcE1）的活性和表达以刺激 A β的产生[40] 。IL- 1β抑制海马神经元的电生理功能，导致大 鼠学习和记忆缺陷[41] 。IAPP转基因大鼠脑内淀粉样蛋白 沉积部位常伴随小胶质细胞的大量活化[28] 。因此，由IAPP 聚集体诱导的炎症过程可能影响认知功能，促进 AD进展。 3.5 IAPP诱发氧化应激和线粒体功能障碍 IAPP聚集体可诱导大鼠皮层神经元的氧化应激相关基 因的激活，促进 Aβ的产生[42] ，进一 步导致神经细胞死亡。T2DM早期阶段IAPP前体和成熟IAPP水平的增高会导致 IAPP寡聚体的产生，通过干扰神经元和神经胶质细胞诱导 氧化应激和线粒体功能障碍，导致突触可塑性缺陷[43-44] 。 3.6 IAPP激活调亡信号通路 c-Jun氨基末端激醇（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信号通路是IAPP诱导胰腺β细胞死亡的重要分子通路[45] 。AD患者脑内JNK活化水平升高是导致神经元胰岛素抵抗 的重要因素[46] 。抑制 JNK通路激活能够减少 Aβ的生 成[47] 。此外，胰岛β细胞中IAPP诱导 Fas上调可以促进半胱氨 酸蛋白醇（cysteine-aspartic proteases，caspase）-8和 caspase-3的激活，导致β细胞调亡，Fas与 AD风险增加之间存在正相关[48-49] 。因此，调亡信号通路如JNK和 Fas信号通路的激活可能是IAPP聚集体促进 AD发展的机制之一 3.7 可溶性IAPP生理功能的丧失 IAPP重要的生理功能是作为中枢饱腹激素而发挥作 用[50] 。IAPP和胰岛素通过抑制餐后胰高血糖素分泌来促进葡萄糖稳态[51] 。IAPP聚集体诱导胰岛β细胞功能障碍有多种机制，包括细胞膜透化、内质网应激、自嗤缺陷 。受体介导的机制涉及氧化应激和细胞死亡信号通路的激活[52] 。与 同龄组的健康人相比，McI或 AD的老年人血浆中可溶性 IAPP的水平较低[53] 。T2DM的进展过程中胰岛 β细胞进行性死亡和功能障碍，分泌IAPP减少，而可溶性IAPP发生 聚集导致血清中可溶性IAPP水平降低[17] 。这种可溶性 IAPP的减少可能导致IAPP对大脑的保护作用减弱并促进认知功能损伤的进展。 4 针对IAPP的治疗措施 AD是一种蛋白沉积性疾病，既往研究重点关注 Aβ和Tau，但近期研究提示IAPP也可在脑内聚集，是AD发病机制中的重要分子 。探索针对IAPP聚集的策略如抑制IAPP 聚集和/或加速IAPP的消除可以改善认知功能[54] 。由于循环IAPP寡聚体通过破坏血脑屏障来进入中枢神经系统，因此通过保护血脑屏障来减少IAPP进入脑内也可能具有保 护作用。 4.1 靶向IAPP聚集及其病理效应 4.1.1 人胰高血糖素样肽- 1受体（Glucagon-like peptide- 1 receptor，GLP- 1R）激动剂 胰高血糖素样肽- 1（Glucagon-like peptide- 1，GLP- 1）通过与胰岛β细胞膜上的特定G蛋白偶联受体（GLP- 1R）结合来发挥其促胰岛素活性 。因此，GLP- 1R是治疗由 T2DM引 起的高血糖症的潜在靶标 。GLP- 1R激动剂如艾塞那肽能够恢复受损的人前胰淀粉样蛋白（Pro-Islet amyloid polypep- tide，proIAPP）加工，以减少胰岛中IAPP的聚集[55] 。此外， 艾塞那肽可以通过改善线粒体功能来保护胰岛β细胞免受 IAPP聚集体诱导的细胞毒性[56] 。有研究发现，GLP- 1R激动剂可调节一 系列病理过程，包括炎症[57] 和氧化应激[58] 。有研究表明 GLP- 1R激动剂能够逆转神经元胰岛素抵抗并减少 Aβ生成 。将利拉鲁肽注射到 APP/PS1小鼠，小鼠皮层中的 Aβ寡聚体和斑块数量都显著减少，AD小鼠模型的认知功能改善[59-60] 。 4.1.2 IL-1R挂抗剂 IL-1β在IAPP毒性作用中起核心作用，阻断IL-1β信号通路似乎是改善 T2DM认知功能的有效方法 。IL-1β通过与IL-1受体（Interleukin- 1receptor，IL-1R）结合而发挥作用 。体内各型细胞分泌的 IL- 1受体挂抗剂（Interleukin-1 receptor antagonist，IL- 1Ra）可以竞争性与IL- 1R结合而挂抗其促炎作用 。IL- 1β阻断对改善胰岛素分泌和抑制全身炎症作用明显[61-62] 。与健康对照相比，AD患者脑脊液中的 IL- 1Ra水平显著降低[63] 。IL-1Ra敲除小鼠出现小胶质细 胞激活和神经元损伤[64] 。IL- 1Ra可以通过减少胶质细胞中 IL- 1β诱导的II型一氧化氮合醇（Nitric oxide synthase type II，NOSII）表达来提高皮质神经元的活力[65] 。此外，小鼠体内高表达IL-1Ra可阻断大鼠的内源性IL-1β分泌，改善短期和长期记忆[66] 。 4.1.3 其他抗糖尿病药物 炎症和氧化应激 IAPP促进 AD发展的重要机制。具有抗炎和/或抗氧化作用的抗糖尿病药物在认知功能保护方面有很好的潜力 。二甲双肌通过减少IL- 1β诱导的促炎细胞因子包括 IL-6，IL-8和核因子KB（Nuclear factor-切B， NF-切B）而发挥保护作用[67] 。二甲双肌可以显著降低 BACE1蛋白的表达和活性，控制 Aβ的生成[68] 。格列本脉可以抑制含 NLR家族Pyrin域蛋白3（NLRfamily pyrindo- main containing3，NLRP3）炎症小体的激活以及IL- 1β的分泌[69] 。喘格列丽选择性刺激过氧化物醇体增殖物激活受体Y（Peroxisome proliferators-activated receptor Y，PPAR-Y），参与影响葡萄糖和脂质代谢的基因转录[70] 。喘格列丽还可以调节与氧化应激相关醇的活性，以减少活性氧（Reactive ox- ygen species，ROS）的过度产生[71] 。此外，PPAR-Y的激活可以抑制炎症反应和促调亡信号通路如 JNK信号通路[72] 。大脑神经元和星形胶质细胞 PPAR-Y激活对学习和记忆具有保护作用[73] 。作为 PPAR-Y激动剂，罗格列丽通过增强神经元中的胰岛素信号传导来保护突触免受 Aβ毒性损伤[74] 。最近有文献报道，青蒿素可能通过抑制IAPP和 Aβ的寡聚化而减少细胞毒性[75] 。 4.2 靶向可溶性IAPP的生理效应 4.2.1 普兰林肽 有研究发现可溶性IAPP具有重要的神经保护作用，但人IAPP（Human islet amyloid polypeptide，hIAPP）由于其自发聚集倾向而在医学应用中受到限制 。普兰林肽是IAPP 类似物，以脯氨酸取代了hIAPP的 25、28和 29位氨基酸， 更稳定且不易聚集 。普兰林肽可以模拟天然IAPP的生理 活性，于5xFAD小鼠中长期注射普兰林肽可以通过与 Aβ 聚集体竞争结合IAPP受体而减少 Aβ的毒性作用，降低小鼠大脑中淀粉样蛋白负荷[76-77] 。另外，普兰林肽通过减少自由基的生成和脂质过氧化来改善 APP/PS1小鼠的认知能[78] 。用普兰林肽治疗快速老化小鼠（Senescenceacceler- ated-prone mouse8，SAMP8）可以改善小鼠新物体识别测试中的识别学习和记忆[53] 。此外，普兰林肽提高了海马突触蛋白I的水平[79] 。普兰林肽也能够提高细胞周期蛋白依赖性激醇5（Cyclin dependent kinase，CDK5）的表达，促进神经递质合成、神经元存活和海马神经发生[80] 。 4.2.2 IAPP受体挂抗剂 Aβ可以与IAPP竞争结合IAPP受体以发挥其毒性作用[77，81] 。在过表达 Aβ的 AD转基因小鼠中IAPP受体在一 些具有高水平淀粉样蛋白负荷的脑区（皮质、海马和基底前脑）表达上调 。Aβ可通过结合IAPP受体来抑制海马长时程增强（Long-term potentiation，LTP）[82] ，而 IAPP受体的 阻断会减轻脑淀粉样蛋白负荷 。IAPP受体挂抗剂 AC253 和 AC187能够显著改善小胶质细胞介导的 Aβ毒性，并增加了抗调亡蛋白的表达，改善 AD小鼠模型的空间记忆功能[83-84] 。因此，IAPP受体挂抗剂具有与可溶性IAPP类似的作用，可以阻断 Aβ与IAPP受体的结合而抑制 Aβ的潜在毒性。 5 结束语 越来越多的证据表明 AD和 T2DM 具有明显的相关性，但确切的分子机制尚未完全阐明 。最近的研究提示 IAPP聚集在 T2DM患者认知功能障碍的发生发展中发挥重要作用 。本研究讨论了IAPP聚集体促进 AD发生发展 的潜在机制，并总结了相应的治疗策略 。进一步阐明IAPP在AD和T2DM中的病理机制对理解 AD的发病机制及寻找新的治疗方法具有重要的意义。 免责声明：本文为行业交流学习，版权归原作者所有，如有侵权，可删除 |
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