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一种可时空调控的注射异质丝素蛋白凝胶支架用于加速引导椎体修复
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中国科学院上海微系统与信息技术研究所陶虎教授团队和第四军医大学西京医院骨科雷伟教授团队携手在期刊《Advanced Healthcare Materials》上，发表了研究文章“Spatiotemporal Regulation of Injectable Heterogeneous Silk Gel Scaffolds for Accelerating Guided Vertebral Repair”。本研究开发出一种异质性丝素蛋白凝胶支架，该支架可以进行多次药物释放，实现HIF-1α的可控释放，以进行引导新生血管、骨修复和再生。支架植入时HIF-1α的释放可以增强血管内皮生长因子（VEGF）的表达以促进血管生成，通过调节ROS水平的平衡，有效消除氧化损伤和异常微环境，随后对HIF-1α的抑制避免了VEGF的过度表达和血管过度生长。同时，丝素蛋白凝胶支架具有多孔结构和一定的机械性能，这将促进原位骨再生。 研究内容 如图所示，蚕丝凝胶支架植入骨质酥松椎体中呈现多孔结构。同时为评价异质丝素支架的药物缓释效果，采用LC-MS对丝素体外蛋白酶K降解实验中头孢噻吩、特立帕肽和唑来膦酸盐的药物进行了评价：分层结构支持蛋白水解环境下的药物有序释放。实验表明通过丝素凝胶支架中孔隙率和药物的3D定制分布，可以实现包括药物释放速率和顺序在内的可控药物释放行为。 源自骨间充质干细胞的小细胞外囊泡（BMSC-sEVs）的透射电子显微镜（TEM）显示出具有良好分散性的球形微泡。纳米颗粒跟踪分析（NTA）显示囊泡的平均直径为80-85nm。与对照组和纯丝素组相比，异质丝素组可以增强ROS的形成。蛋白质印迹结果显示，人脐静脉内皮细胞（HUVECs）孵育3d后，异质丝素组和层状丝组HIF-1α和SOD2的表达显著高于蚕丝组，表明载药丝支架最初激活HIF-1α并促进ROS产生，异质蚕丝组ROS水平平衡受到调控，异质组SOD表达低于层状组。与层状组相比，异质丝素调节HIF-1α的表达，减少ROS的产生，并在此过程中对血管生成进行平衡调节，SOD2的表达保持稳定。 通过椎体血管生成-成骨耦合过程的共培养，与对照组相比，HUVEC在外层对装载BMSC-sEV和去铁胺（DFO）的丝素支架的粘附性增加，管形成和细胞迁移更大。对于血管细胞，DFO对初始迁移能力有明显影响。计算枝条点数，异质丝能促进HUVECs的功能。定量和荧光染色证实异质丝素增强的人骨髓基质细胞（hBMSC）分化，矿化和粘附。同时异质丝素具有良好的生物相容性。 采用Sawbones泡沫模型模拟骨质疏松性椎体小梁的结构，并通过多步骤过程填充异质丝素凝胶支架。与对照组相比，填充丝素凝胶支架的Sawbones泡沫在有限元分析（FEA）中显示出抗压能力的显著增加。与对照组相比，丝素凝胶支架提高了锯骨椎体模型整体结构的压缩负荷（200N vs 27N），填充PMMA的锯骨的压缩载荷超过10000N。这些结果表明，丝素水凝胶增强了小梁结构强度的数倍，与松质骨相似。与PMMA相比机械强度大大增强，丝素水凝胶的增强更接近自然条件，从而减少了因应力不均匀而导致相邻椎体骨折的可能性。 利用绵羊颈椎模型研究了丝素在体内的分布和生物降解。将装有DFO或YC-1的丝素凝胶支架分别注射到椎体中以形成异质壳结构。如显微CT 3D重建所示，术后6个月骨再生可得到改善，特别是在异质丝组中。磁共振成像（MRI）图像显示，术后3个月和6个月的连续生物降解率分别为39.692%和33.075%，具有稀疏结构的丝素支架比其他蚕丝支架降解更快，并且图像在术后种植体部位周围也显示出较少的炎症反应。在所有组中，在6个月时观察到更多的骨头生长到支架中，此外，种植部位周围未发现明显的局部炎症反应或坏死，表明蚕丝在体内具有良好的生物相容性。Masson染色结果显示异质组支架残余物周围的向心骨向内生长和胶原网络比其他组更多。 结论 这些结果表明，异质丝素水凝胶的局部时空药物释放可以调节和平衡HIF-1α表达，调节生物活性，促进血管生成和成骨。同时，异质丝凝胶支架可以维持药物活性，支持持续的药物递送并诱导局部组织修复。 原文链接： https://doi.org/10.1002/adhm.202202210 |
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