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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 【分享】新药研发与生产常见问题与经验心得收集汇总
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kidant

木虫 (正式写手)

[资源] 【分享】新药研发与生产常见问题与经验心得收集汇总

这几天找资料时发现不少论坛有很多不错的经验心得帖子，就有了个想法，去各个论坛收集一下汇总到一起供大家学习。

当然，能分享自己的心得体会最好。

还有就是一定记住，转帖别人的东西一定要注明出处或者原作者，这是对别人劳动的尊重，也是能鼓励他人继续分享的动力。

最后这个帖子严禁灌水！灌水的严惩不贷！

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1楼2010-01-23 11:32:01
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kidant

木虫 (正式写手)
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wtf66(金币+5):辛苦版主了 1-24 13:46
颗粒剂、片剂、胶囊剂存在的问题及解决方法

本文作者为北京中医药大学生药系研究生　王建辉（原帖出处没找到）

一．颗粒剂
中药颗粒剂也称中药冲剂，指药材的提取物加适量赋型剂或部分药材细粉制成干燥顺粒或块状的内服药剂。是在汤剂和糖浆剂的基础上发展起来的一种新剂型，一般按溶解性分为可溶性冲剂、混悬性冲剂和泡腾冲剂。它保持了汤剂作用迅速，又克服了汤剂临用时煎煮不便的缺点，且口感好、体积小、服用、贮藏、运输方便。但容易吸潮，由于工艺原因造成颗粒不均，色泽不均，它直接影响着顺粒剂质量和外观，现主要讨论一下色泽不均问题：
1．如直接制粒时，稠浸肴与药粉及辅料棍合不均匀，浸膏不能均匀地湿润辅料，这时会出现色泽不一现象，为解决这一问题，经过多次实验证明，首先要把药粉及辅料充分混合均匀，再加稠浸青混合均匀，制粒时如色泽不均可加适量浓度乙醉调整，如再不均匀，制粒时把湿颗粒再次过筛，即可得外观颜色一致颗粒。
2．如要二次制粒是将浸青和药粉、辅料拌膏干燥粉碎的药粉进行制粒，制出的湿颗粒由于加乙醇浓度的不同，有时会出现大颗粒，烘干后颗粒大，整粒后颗粒不均匀。解决这一方法是在湿粒未干时进行整粒.然后均匀喷洒些乙醇闷上后再烘干。颗粒大，色泽深是由于乙醇浓度低、量大造成的。如注意到以上几点可使颗粒均匀。
3．制备颗粒剂所用药粉或辅料粒度过大，可使颗粒色泽不一，解决方法是将药粉、辅料过筛，通常为100目筛为宜，这样可有效解决这一问题。
此外，由于原材料不同，药材质量、产地、采时、用药部位等方面可影响每批质量及外观，所以要尽可能保持原材料一致，不要轻易更换进药产地等方面。在提取过程中每批要按同一处方投入(在没有特殊情况下)，浸泡时间、加水量、温度、每批浓缩出的相对密度和体积都要保持一致。所用辅料量每批要一致，否则也会出现颜色深浅不同的现象。
二．片剂
   随着中国几千年历史的发展,尤其是近年来中药及其制剂的广泛使用中药已成为独具特色的治病良药。但是,中药片剂在生产中也存在着不少问题，现对这些问题及其解决方法作一综述。
1 生产工艺
糖衣片的常规打光方法是在闷锅结束后,打蜡粉加入片子中(每万片用量3~5g),开动糖衣锅打光,一般需15min完成。但生产时,常因一些因素掌握不好而导致打光困难,甚至被迫停止。报道可改用“布袋－糖衣锅”法打光,该法只需5~10min,且应用广泛。生产复方冬凌草含片,老工艺是将冬凌草提取液经减压浓缩到稠膏状后,直接与其他浸膏混合置烘箱中高温烘干，新工艺将提取液经减压浓缩至稠膏状后,溶解在乙醇中,制粒前喷入干粉中,制粒后在鼓风机中低温烘干。通过对比发现,采用新工艺制得的含片中冬凌草甲素含量比老工艺制得者高,临床疗效更显著。
2 崩解
片剂崩解迟缓是影响片剂质量的主要因素之一。据报道片剂崩解迟缓主要是受主药!赋形剂和生产过程的影响[3]"最佳解决办法是:加入崩解作用较强的崩解剂,如2%~5%羟甲基淀粉钠;在保证片剂成品质量的前提下,可按一定比例与崩解良好的颗粒混合均匀压片;先加入一定量的崩解剂,然后再与崩解良好的颗粒混合"另外,改进制粒方法也可改善片剂的崩解性能，如紫花杜鹃片(浸膏在颗粒中占80%)分别用混合机与喷雾制粒,两种片剂的崩解时限分别为60,20~30min;感冒清片(浸膏在颗粒中占40%)用上述两方法制粒,两种片剂的崩解时限分别为55,23min。结果表明,改用喷雾制粒压片,崩解时限明显缩短,产品质量提高。
3 包衣
在气温较高的条件下，片芯易失水，且由于受热膨胀，导致片子的爆裂。一般认为，糖衣片所发生的龟裂砚象主要是包衣层中搪层和有色搪层水份挥发引起的，然面过份干燥还会析出糖的结晶，而形成龟裂，所以当羞片水份在30％-50％时，包衣温度在50℃以下干操，不会导致片芯的膨胀，低温放置也不会龟裂。
由于包衣时衣层的厚度、颜色不均匀等原因造成片面花斑、片面高低不平、光亮度差异等外观质量问题也很常见。处理方法是将返工片去蜡后包上一层薄粉层,然后上糖层、色层,再打光(此法对片重为0.25g以下的合适);或者将要处理的药片置包衣锅内吹热使之升温,然后用加热的无色浆液滚动摩擦数分钟后,吹热风进行干燥,如此4~6次即可将蜡遮盖,使颜色变浅,片面更平,再上若干遍色浆,即可打光。包糖衣时素片要压得好，且压好的素片也不能直接包糖衣,一定要全部放入石灰缸(或干燥器)中吸潮,24h后再行包衣。中药片剂在包糖衣过程中经常出现烂片现象。解决的办法是用倍量浓度的明胶包隔离层,待片子表面均匀润湿后,立即加足量滑石粉,使片子表面完全覆盖并吸收多余水分,然后重复1次,在低温下(75℃左右)将片子烘干,这样制得的素片在包衣时不会出现烂片。一些富含油性及纤维性较强的全粉末或半粉末中药片剂,常因硬度不够在包糖衣过程中,特别是在包第一层时碎裂。解决的办法:用小型糖衣锅包,并且用50%~55%的糖浆包第一层粉层,当第一层粉层包好后,后面的操作就不会发生碎裂。
4 辅料
有的片剂中含生药较多,用提取浸膏与15%的淀粉浆制粒、压片,但片剂硬度不够,包衣过程中常出现掉硅、裂片、脱帽等现象。实验表明,用3%的羟丙基甲基纤维素(HPMC)乙醇溶液代替15%的淀粉浆,制粒、压片,使素片质量得到明显提高。新型药用辅料粉末状纤维素同目前常用的玉米淀粉及微晶纤维素等相比,具有性能优良,性质稳定,应用广泛,使用安全等特点,尤其对于不同类型中药片剂均有较好的改善崩解及溶出作用。实验表明,葛根浸膏片随着羟甲基淀粉钠用量的增加,崩解时间缩短,葛根素的溶出加快,药物吸收好,提高了生物利用度。对甲壳素在中药片剂中的崩解性能考察表明,以甲壳素为崩解剂制备肝炎宁和穿心莲浸膏片,并与以淀粉!CMC－Na、L－HPC及微晶纤维素为崩解剂的片剂进行比较,甲壳素的崩解性能最好。聚羧乙烯具有良好的可压性和粘合性,可解决某些中药片剂的松片!裂片等问题,如在丹参浸膏粉中添加聚羧乙烯制片,片剂硬度随聚羧乙烯用量增加而增大,素片包衣成膜性明显改善,使原本难以进行薄膜包衣的中药浸膏片能够进行薄膜包衣。
5 溶出
近年来,许多报道反映,不同厂家生产的同一品种中药片剂,甚至同一厂家生产的不同批号的中药片剂的溶出速率存在极显著差异。改进中药片剂溶出速率方面的措施,如添加促进崩解,有助溶、增溶作用的辅料。在盐酸黄连素片中分别加入羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素,结果两种片剂的溶出度参数间差异极显著,羧甲基淀粉钠明显优于低取代羟丙基纤维素。
6 松片
松片是片剂生产过程中常见的实际问题，因中药品种繁多，成分复杂，且各品种的特性各异，松片问题则更为突出，现将其克服方法简述如下：
6．1提高药材的粉碎度，使原生药粉末的粒度在100目至120目之间，这样就可较好地克服生药原粉的弹性，解决松片的问题。
6．2适当调整生药粉末与浸膏的比例
6．3选用粘合力较强的粘合剂，选用粘合力较强的枯合剂，如淀粉明胶浆、炼蜜等，并在不影响崩解度的情况下，适当增加粘合剂的用量。
6．4中药制粒后，颗粒中细粉不可太多，当细粉超过30%时，即出现松片和裂片，因为压片时细粉阻碍了颗粒中气体的逸出，留在片内，一旦压力消失，气体膨胀，即产生松片和裂片。此时，补救的办法是用80目筛筛取部分细粉，重新制粒压片。
6．5增加颗粒的流动性，一些中药片剂，由于颗粒疏松，流动性不好，填充于模孔中的颗粒量不足而引起松片，此时，可增加润滑剂的用量或几种润滑剂配合使用，以增加颗粒的流动性，或加人少量氢氧化铝和微粉硅胶等助流剂克服松片。
三、胶囊剂
　胶囊剂由于具有可掩盖药物的苦味、臭味及美观、易服、崩解快、溶出度高、吸收好、生 物利用度高、可定时定量释放药物与可多种途径给药等优点，已经越来越受到医家的推崇和 患者的喜爱。随着用途的广泛，用量的增大，其质量问题也越来越受到人们的关注。
1　生产过程中可能出现的质量问题及其对策
1.1　水分升高
　　水分升高的原因是生产场所的空气湿度太大或保管不当而使物料或胶囊受潮引起。其对策为 ：
1.1.1　控制操作室的温度在25℃左右，相对湿 度在30%～45%的范围内。
1.1.2　对吸湿性强的药物加入适宜的抗潮剂。
1.1.3　将配好的物料或填充好的胶囊密封保管好。
1.2　胶囊瘪头或锁口不到位：胶囊填充机的压力太 大易引起胶囊瘪头，压力太小则会使锁口不到位。对策为调整胶囊填充机的压力，使其符合生产要求。
1.3　错位太多
1.3.1　按贮存条件保管好胶囊壳，以防止其变形。
1.3.2　检查胶囊填充机的顶针是否垂直，如不垂直，应予调正。
1.3.3　检查胶囊盘(半自动机)或冲模(全自动机)是 否磨损；如过于残旧，则应更换胶囊盘或冲模。
1.4　装量差异不合格
1.4.1　检查胶囊填充机运作是否正常，如出现故障，应及时排除。
1.4.2　检查胶囊填充机的落料位置是否处于最佳位置；否则，调整之。
1.4.3　检查胶囊填充机的转速是否处于生产该品种的最佳状态；否则，调整之。
1.4.4　检查胶囊填充机的螺杆或冲杆是否磨损；如磨损，更换之。
1.4.5　生产中应及时定量加料，以保证装量的稳定性。
1.4.6　检查粉末(颗粒)的粒度是否符合工艺要求，如不符合，重新按规定整粒、过筛、混匀。
1.4.7　检测粉末(颗粒)是否受潮；如受潮，重新按工艺要求烘干。
1.4.8　检查配料工序是否严格按处方投料、按工艺要求生产；否则，采取适当的补救措施。
1.4.9　调整处方或工艺，使其符合生产要求。
1.5　崩解时限或溶出度不合格
1.5.1　选用符合药用要求的胶囊壳。
1.5.2　了解原料本身的溶出度或崩解情况，以更好地进行处方配伍。
1.5.3　检查配料工序是否按处方和工艺要求生产。
1.5.4　调整处方或工艺。
1.6　交叉污染
1.6.1　更换品种时，彻底清洗生产场所、机械、生产用具。
1.6.2　对进入操作室的人和物要进行净化处理。
1.6.3　为防止生产原料的污染，必须贮存在与其它物料明显分开的地方。
1.6.4　操作室与邻室及外界的静压差应符合GMP的要求。
1.7　微生物污染
　　在生产过程中一经发现药物半成品或成品受微生物污染并造成药物卫生学不合格时，应立即 停止该品种、批次的生产，并杜绝进入下一工序。对该生产场所必须进行消毒灭菌，经再验 证符合生产要求后方可继续使用。对仅受霉菌污染且微量超标的少量粉末(颗粒)，可用加10%左右乙醇闷透的方法进行灭菌。对受霉菌污染程度大、或受细菌或其它 杂菌污染超标的半成品或成品，可用60Co辐照的方式进行灭菌。为防止药物在生产过程中受微 生物污染，可采取以下措施进行预防：
1.7.1　所用原辅料、胶囊壳卫生学必须符合规定。
1.7.2　使用的工具、容器应清洁无异物。
1.7.3　定期进行室内消毒灭菌操作。
1.7.4　对进入操作室的人和物必须进行净化处理。
1.7.5　操作人员应按规定穿戴好工作服、帽、卫生 手套，不得用手直接接触药物。
1.7.6　生产前用含有乙醇的布擦拭搅拌机、胶囊填 充机等机械接触药物的表面。
1.7.7　制作好的粉末(颗粒)，填充好的胶囊，经验 收合格后，盛装于干净的容器内，密封好加盖保存。
1.7.8　每次工作完毕，清洁室内及设备卫生，做到 无尘、无污物、无积水，物具堆放整齐。
1.7.9　操作室的换气次数、尘粒数、活微 生物数应符合GMP要求。
1.7.10　凡有传染病者，不得参与药品生产工作。
2　贮存过程中可能出现的质量问题及其对策
　　胶囊剂如果其处方或工艺不太合理、或使用的包装材料不当、或包装不严密、或贮存保管不善、或贮存时间过长，在外界条件(如温度、湿度、日光、空气等)的影响下，或因微生物的作用，在贮存过程中引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、聚合、潮解、发霉等变化 ，在药物分析中会出现外观性状不符合规定、水分超标、崩解时限或溶出度不合格、含量下降、卫生学不符合规定等质量问题。为防止这些问题的发生，可采用以下措施预防：
2.1　对易发生变化的药物加入一定量的保存剂或稳定剂。
2.2　对易水解的药物，如工艺需用湿法制粒，采用 乙醇等非水溶剂为润湿剂。
2.3　对光敏感的药物，制备过程要避光操作，避免 使用透明或白色胶囊壳填充，选用棕色玻璃瓶包装。
2.4　对吸湿性强的药物或水分要求较低的品种，加 入适宜的抗潮剂，并采用玻璃瓶或双铝箔包装。
2.5　对热特别敏感的药物，采用冷冻干燥等特殊工 艺制备，同时产品要低温保存。
2.6　使用的赋形剂，稳定剂(表面活性剂，抗氧剂等 )，应注意其与主药是否发生相互作用，其酸碱性等性质是否会影响主药的稳定性。
2.7　瓶装药品内塞不可用软木塞，以防止胶囊崩解 时限或溶出度不合格。
2.8　可与塑料发生反应的药物不宜用塑料瓶包装。
2.9　按《中国药典》或其它质量标准规定的贮藏条 件保管药品。
2.10　在药物的有效期或负责期内使用该品种。
2.11　制备新产品时，应做物理稳定性试验，预测填 充的药物对胶囊壳稳定性的影响。
2.12　采用加速实验的方法对处方和工艺进行筛选、 预测产品的有效期等。
2.13　采用留样观察法对产品质量进行跟踪，将结果 逐项记录，及时总结，然后制订产品在该条件下的有效期，并为完善处方和工艺提供真实可靠的数据。

[ Last edited by kidant on 2010-1-23 at 11:33 ]
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2楼2010-01-23 11:32:17
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kidant

木虫 (正式写手)
制粒必读（详细的制粒技术及经验）
感觉这个应该是某本书上的东西，暂时没找到出处，从辅料中国网站转的发帖者与非


一、制粒技术概念
    制粒（granulation)技术：是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料加工制成一定形状与大小的粒状物的技术。
    制粒的目的：①改善流动性，便于分装、压片；②防止各成分因粒度密度差异出现离析现象；③防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；④调整堆密度，改善溶解性能；⑤改善片剂生产中压力传递的均匀性；⑥便于服用，方便携带，提高商品价值。
      
    制粒方法：湿法制粒、干法制粒、一步制粒、喷雾制粒，其中湿法制粒应用最多。      
           
    制粒技术的应用：在固体制剂，特别在颗粒剂、片剂中应用最为广泛。   

二、制粒方法
（一）、湿法制粒
    湿法制粒：在药物粉末中加入粘合剂或润湿剂先制成软材，过筛而制成湿颗粒，湿颗粒干燥后再经过整粒而得。湿法制成的颗粒具用表面改性较好、外形美观、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中应用最为广泛。
    湿法制粒机理：首先是粘合剂中的液体将药物粉末表面润湿，使粉粒间产生粘着力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下制成一定形状和大小的颗粒，经干燥后最终以固体桥的形式固结。
    湿法制粒主要包括制软材、制湿颗粒、湿颗粒干燥及整粒等过程。
    1、制软材：将按处方称量好的原辅料细粉混匀，加入适量的润湿剂或粘合剂混匀即成软材。
    制软材应注意的问题
    （1）粘合剂的种类与用量要根据物料的性质而定；
    （2）加入粘合剂的浓度与搅拌时间，要根椐不同品种灵活掌握；
    （3）软材质量。由于原辅料的差异，很难定出统一标准，一般凭经验掌握，用手捏紧能成团块，手指轻压又能散裂得开。
    （4）湿搅时间的长短对颗粒的软材有很大关系，湿混合时间越长，则粘性越大，制成的颗粒就越硬。
    2、制湿颗粒：使软材通过筛网而成颗 粒。颗粒由筛孔落下如成长条状时，表明软材过湿，湿合剂或润湿剂过多。相反若软材通过筛孔后呈粉状，表明软材过干，应适当调整。
           
    常用设备：摇摆式颗粒机、高速搅拌制粒机
    筛网：有尼龙丝、镀锌铁丝、不锈钢、板块四种筛网。
    3、湿颗粒干燥：过筛制得的湿颗粒应立即干燥，以免结块或受压变形（可采用不锈钢盘将制好的湿颗粒摊开放置并不时翻动以解决湿颗粒存放结块及变形问题）。
    干燥温度：由原料必性质而定，一般为50-60℃；一些对湿、热稳定的药物，干燥温度可适当增高到80-100℃。
    干燥程度：通过测定含水量进行控制。颗粒剂要求颗粒的含水量不得超过2%；片剂颗粒根据每一个具体品种的不同而保留适当的水分，一般为3%左右。
    干燥设备：常用的有箱式（如烘房、烘箱）干燥、沸腾干燥、微波干燥或远红外干燥等加热干燥设备。
    4、整粒：湿颗粒干燥后需过筛整粒以将结成块的粒破碎开，以达到颗粒剂的粒度要求或片剂的压片要求。
            
   （1）颗粒剂：可用比制湿颗粒所用筛网目数小且在10目（1号筛）以内的筛网，把不能通过筛孔的部分进行适当解碎，然后再按照粒度要求，按粒度规格的下限，过60目或80目（5号筛），进行分级，取10-80目之间的颗粒；
   （2）片剂：颗粒可用比制湿颗粒所用筛网目数大的筛网。
    5、空白颗粒法：对湿、热不稳定而剂量又较小的药物，可将辅粒以及其它对湿热稳定的药物先用湿法制粒，干燥并整粒后，再将不耐湿热的药物与颗粒混合均匀。将仅用辅粒制成干颗粒，再将药物与颗粒混合后（压片或分装）的方法称为空白颗粒法。
（二）、一步制粒
    一步制粒：将原辅料混合，喷加粘合剂搅拌，使粘合剂呈雾状与原辅料相遇使之成粒，同时进行干燥等操作步骤连在一起在一台设备中完成故称一步制粒法，又称流化喷雾制粒。
    特点：在一台设备内进行混合、制粒、干燥，还可包衣，操作简单、节约时间、劳动强度低，制得的颗粒粒密度小、粒度均匀，流动性、压缩成形性好，但颗粒强度小。
（三）、喷雾制粒法
    喷雾制粒：将原、辅料与粘合剂混合，不断搅拌制成含固体量约为50%-60%的药物溶液或混悬液，再用泵通过高压喷雾器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成球形干燥细颗粒的方法。
    特点：由液体直接得到固体粉状颗粒，雾滴比表面积大，热风温度高，干燥速度非常快，物粒的受热时间极短，干燥物料的温度相对较低，适合于热敏性物料的处理。
    缺点：设备费用高、能量消耗大、操作费用高。
    近年来在抗生素粉针的生产、微型胶囊的制备、固体分散体的研究以及中药提取液的干燥中都利用了喷雾干燥制粒技术。
（四）、干法制粒
    干法制粒：将药物粉末（必要时加入稀释剂等）混匀后，用适宜的设备直接压成块，再破碎成所需大小颗粒的方法。该法靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。可分为重压法和滚压法。
    重压法：又称大片法，系将固体粉末先在重型压片机上压成直径为20-25mm的胚片，再破碎成所需大小的颗粒。
    滚压法：系利用滚压机将药物粉末滚压成片状物，通过颗粒机破碎成一定大小的颗粒。
    干法制粒特点：常用于热敏性物料、遇水不稳定的药物及压缩易成形的药物，方法简单、省工省时。但应注意压缩可能引起的晶型转变及活性降低等。
（五）、中药制颗粒
    中药制颗粒：一般多用湿法制粒
    1、药材细粉制粒：当配方的剂量不大时，可将药材磨成100目以上的细粉末，加入适宜的润湿剂或粘合剂制软材，过筛制粒。
    2、药材稠浸膏与药材细粉末混合制粒：将部分药材制成稠浸膏，另一部分药材磨成细粉末，两者混合制成软材，过筛制粒并干燥。本法可用药材的稠膏代替粘合剂，有利于减少片积体积，应用较多。如仅用稠膏为粘合剂时其粘结力不足时，可加入其它粘合剂。        
    3、干浸膏制粒：将配方中的药材（除含挥发性成分的药材外）均经提取并制成干浸膏。将干浸膏碾碎成颗粒；或将干浸膏磨成细粉末后再加入适宜的润湿剂（如适宜浓度的乙醇）制成软材后，制成颗粒。

三、影响湿法制粒的因素
    1、原辅料性质
   （1）粉末细、质地疏松，干燥及粘性较差，在水中溶解度小；选用粘性较强的粘合剂，且粘合剂的用量要多些。
   （2）在水中溶解度大，原辅料本身粘性较强；选用润湿剂或粘性较小的粘合剂，且粘合剂的用量相对要少些。
   （3）对湿敏感，易水解；不能选用水作为粘合剂的溶剂，选用无水乙醇或其它有机溶媒作粘合剂的溶剂。
   （4）对热敏感，易分解；尽量不选用水作为粘合剂的溶剂，选用一定溶度的乙醇作粘合剂的溶剂，以减少颗粒干燥的时间和降低干燥温度。
   （5）对湿、热稳定；选用成本较低的水作为粘合剂的溶剂。
    2、润湿剂和粘合剂
    润湿剂（moistening agents）：使物料润湿以产生足够强度的粘性以利于制成颗粒的液体。润湿剂本身无粘性或粘性不强，但可润湿物料并诱发物料本身的粘性，使之能聚结成软材并制成颗粒。如：蒸馏水、乙醇。
    粘合剂（adhesives):能使无粘性或粘性较小的物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。如聚维酮（PVP）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羧甲纤维素钠（CMC-Na）、糖浆等。
   （1）种类
    ①蒸馏水：水本身无粘性，当物料中含有遇水能产生粘性的成分时，用蒸馏水润湿即可诱发其粘性而制成适宜的颗粒。但用水作润湿剂时，由于物料往往对水的吸收较快，较易发生湿润不均匀的现象，且干燥温度较高，故不耐热、遇水易变质或易溶于水的药物不宜采用。最好采用低浓度的淀粉或乙醇代替，以克服上述不足。
    ②乙醇：凡药物本身有粘性，但遇水能引起变质或润湿后粘性过强以致制粒困难，湿度不均、使干燥困难或制成的颗粒干后变硬，以及其压制的片剂不易崩解等，可选用适宜浓度的乙醇作润湿剂。乙醇浓度视药物的性质和环境温度而定，一般为30%-70%或更浓。且随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，从一定程度上说，乙醇是一种分散剂，降低颗粒之间的粘性，使粘性过强的物料容易成粒。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性的团块。
    ③聚维酮（PVP）：白色或乳白色粉末，无毒，熔点较高，对热稳定（150℃变色），化学性质稳定，能溶于水和乙醇成为粘稠胶状液体，为良好的粘合剂。
    • PVP有不同规格型号，常用PVPK30作粘合剂。
    • PVP水溶液、醇溶液或固体粉末都可应用。
    • PVP干粉还可用作直接压片的干燥粘合剂。
    • PVP3%-15%（常用3~5%）的乙醇溶液常用于对水敏感的药物制粒，制成的颗粒可压性好。可用于那些可压性很差的药物，但应注意：这些粘合剂粘性很大，制成的片剂较硬，稍稍过量就会造成片剂的崩解超限。
    • PVP也是咀嚼片的优良粘合剂。
    • PVPK30在阿奇霉素颗粒剂中用作制粒的粘合剂，其浓度为5%。
    ④羟丙甲纤维素（hydroxypropylmethyl cellulose,HPMC）
    为白色粉末，无臭无味，对光、热、湿均有相当的稳定性，是一种最为常用的薄膜衣材料，能溶于水及部分极性有机溶剂，在冷水中能溶胀形成粘性溶液。不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%~80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。
    •制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5~1/3的热水（80 ℃ ~90 ℃）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。
    •HPMC作为粘合剂，常用浓度为2%-5%。
    •HPMC作为粘合剂的特点是崩解迅速、溶出速率快。
    ⑤糖浆：蔗糖的水溶液，其粘性较强，适用于质地疏松、弹性较强的植物性药物及质地疏松和易失结晶水的化学药物，常用其50%-70%（g/g）的水溶液。
    • 当蔗糖浓度高达70% （g/g）时，在室温时已是过饱和溶液，只能在热时使用，否则易析出结晶。
    •强酸或强碱性药物能引起蔗糖的转化而产生引湿性，不利于压片，故制颗粒时不宜采用。
    •糖粉为干燥粘合剂。
    •蔗糖有一定的吸湿性，其吸湿性与纯度有关，纯度差的吸湿性更强。
    •有时与淀粉浆合用以增强粘合力，有时也用蔗糖粉末与原料混合后再加水润湿制粒。
    ⑥羧甲纤维素钠（carboxymethycellulose sodium CMC-Na）
    • 是纤维素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、氯仿等有机溶媒；溶于水时，最初粒子表面膨化，然后水分慢慢地浸透到内部而成为透明的溶液，但需要的时间较长，最好在初步膨化和溶胀后加热至60 ℃ ~70 ℃，可大大加快其溶解过程。
    •常用浓度为1%-2%。
    •在药剂中应用最多的是取代度等于0.7的产品，可溶于60%的乙醇液。
    ⑦淀粉浆：俗称淀粉糊，适合作对湿热稳定的药物的粘合剂，一般浓度为5%-30%，10%为最常用。制法有两种：冲浆法、煮浆法。
    •冲浆法：系将淀粉先加少量（1-1.5倍）冷水，搅拌，再冲入全量的沸水，不断搅拌至成半透明糊状。此法操作方便，适于大量生产。
    •煮浆法：向淀粉中徐徐加入全量冷水搅匀后加热并不断搅拌至糊状即得。此法不宜用直火加热，以免底部焦化混入黑点影响外观。此法在生产中已少用。
    •淀粉浆能均匀地润湿物料，不易出现局部过湿的现象，且有良好的粘合作用，是应用较广泛的粘合剂。
    •玉米淀粉完全“糊化”（糊化是指淀粉受热后形成均匀糊状物的现象）的温度是77 ℃。
    ⑧胶浆：常用10%-20%的明胶溶液和10%-25%的阿拉伯胶溶液等。适用于容易松散及不能用淀粉浆制粒的药物。
    ⑨其他纤维素衍生物
    •甲基纤维素（MC）：可溶于水，成为粘稠性较强的胶浆。但应注意：当蔗糖或电解质达一定浓度时本品会析出沉淀。
    •乙基纤维素（EC）：溶于乙醇中，主要用作缓释制剂的粘合剂，常用的浓度为2%-10%。可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。目前，常用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。
    •羧丙基纤维素（ hydroxypropyl cellulose HPC）
    是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%~77.5%（含7%~19%的为低取代羟丙基纤维素L-HPC，常作崩解剂）。白色粉末，易溶于冷水，加热至50 ℃发生胶化或溶胀现象；
    可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。
    本品可作湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。
（2）粘合剂的选择与哪些因素有关
    ①与原辅料本身的性质有关：如原料粉末细，质地疏松，在水中溶解度小，原料本身粘性差，粘合剂的用量要多些。反之，用量少些。
    ②对湿热不稳定的药物，考虑粘合剂及粘合剂的溶媒。选用无水、干燥温度低的粘合剂及其溶媒。
    ③与混合时间有关：在制软材时混合时间起长，软材的粘性起大，制出的颗粒起硬。
    ④与粘合剂浓度有关：在其它工艺条件不变的情况下，粘合剂浓度越大制出的颗粒越硬。
    ⑤当辅料在处方中的用量占80%以上时，在不影响主药性质的前提下，应重点考虑辅料的特性来选用粘合剂。如用蔗糖作辅料，其用量达到80%以上时，就要考虑到“蔗糖遇水粘性变较强”的特性，选用非水溶媒来溶解粘合剂（只溶于水不溶于有机溶媒的粘合剂就不适用） ，降低颗粒之间的粘性，相对增强颗粒内部人的粘性。举例：阿奇霉素颗粒剂：处方中蔗糖的比例超过80%，用95%乙醇配制5%PVPK30作粘合剂制粒时的成粒性比用20%乙醇配制5%PVPK30作粘合剂制粒时的效果好，前者一次性成粒可达90%，后者一次性成粒只有50%。
    ⑥同一粘合剂，选用不同溶媒时其粘性和制粒效果不一样。
    ⑦对于粘性过强的物料，可采用“先加乙醇润湿分散、再加粘合剂”的方法使制粒时成粒效果更好。如：在再林颗粒剂、阿奇霉素颗粒中就采用此方法，效果较好。
    ⑧根据原辅料性质，可采用两种粘合剂制粒。如：在再林颗粒剂中采用“先加乙醇润湿分散、再加CMC-Na粘合剂、最后加糖浆”进行制粒。
    3、制粒搅切时间：
    制软材时搅切时间应适度掌握，一般凭经验掌握，用手捏紧能成团块而不粘手，手指轻压又能散裂得开。
    搅切时间长，粘性过强，制粒困难；
    搅切时间短，粘性不强，成粒性不好。
    4、筛网
    （1） 尼龙丝筛网：不影响药物的稳定性、有弹性，适用于“湿而不太粘但成粒好”的软材制颗粒。当软材较粘时，过筛慢，软材经反复搓、拌，制成的颗粒的硬度较大，尼龙筛网易断。
    （2）镀锌铁丝筛网：可用于较粘的软材制颗粒，但易有金属屑（断的铁丝）带入颗粒，还可能影响某些药物的稳定性。可在设备的关键位置加装磁铁吸附断的铁丝，效果也不错。
    （3）不锈钢筛网：质量好的纯的不锈钢筛网制粒效果较好，但易有断的不锈钢丝带入颗粒，且不能用磁铁吸附。
    （4）板块筛网：可解决有金属屑带入颗粒的问题，但价格贵、制颗速度慢。
    采用摇摆式颗粒机制湿颗粒时，筛网安装的松紧程度对颗粒质量有什么影响？
    如果制粒时筛网安装的比较松，滚筒往复转动搅拌揉动时，可增加软材的粘性、制得的湿颗粒粗而紧。反之，制得的颗粒细而松。所以在生产中安装筛网的松紧要适度。
    5、干燥及干燥设备
    干燥是通过气化，使湿物料中水份除去的过程。
    （1）湿颗粒的干燥过程：系指水份从湿物料内部借扩散作用达到表面，使物料表面受热气化、蒸发。表面水份蒸发后，内部水份通过颗粒内部的湿度差向表面扩散，继续在表面蒸发，以达到干燥的目的。
    （2）湿颗粒在干燥过程中应注意的问题
     A、湿颗粒应尽快干燥，否则，易造成湿颗粒变形，结块或变质。
     B、以稀醇制粒并易水解的药物，更应尽快干燥。因放久后醇挥发、水份相应增高，使药物水解加速。
     C、严格控制颗粒的干燥速度。干燥速度取决于外界条件及颗粒内部液体向表面扩散的难易。外界条件有空气的湿度、温度、流动情况及物料的分散程度。
     D、干燥过程中温度应逐渐升高，否则颗粒表面干燥后结成一层硬膜，而影响内部水分的蒸发。
     E、如颗粒中含有糖粉和淀粉，温度突然升高可使糖熔化、淀粉糊化影响片剂的崩解。
    （3）干燥设备
     A、厢式干燥器：在干燥器内设置多层支架，在支架上放置物料盘，空气经预热器加热后进入干燥室内，以水平方向通过物料表面进行干燥。
     特点：设备简单，适应性强，但劳动强度高，干燥速度慢，热量消耗大。
     B、喷雾干燥器：设备构造与操作喷雾制粒相同。蒸发面积大，干燥时间非常短，对热敏性物料非常适合。干燥制品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。
     C、流化床干燥器：使热空气自下而上通过松散的粒状或粉状物料层形成流化状态而进行干燥，也叫沸腾干燥器。
     特点：构造简单，操作方便，颗粒与热气流相对运动激烈，接触面积大，干燥速度快，适宜于热敏性物料。
     立式流化床干燥器适用于片剂颗粒的干燥，相对细粉多些，压片效果好。
     卧式流化床干燥器适用于颗粒剂颗粒的干燥，效果好。
四、制粒技术在制药生产中的应用
    1、制粒技术在颗粒剂的应用
    颗粒剂（granules）系指药物与适宜的辅料制成的干燥颗粒状制剂。
    粒度   2005版《中国药典》对颗粒剂的粒度有明确的规定：不能过1号筛和能过5号筛的颗粒及粉末的重量不得过总重量的15%（一般内控标准为10%）。
    凡属颗粒剂都要进行制粒，且一次性制粒合格率要求高，要综合考虑各方面因素，并通过试验确定制粒处方。
    常见的颗粒剂：阿奇霉素颗粒剂、阿莫西林颗粒剂等。
    2、制粒技术在片剂中的应用
    通常片剂的制备包括直接压片和制粒压片两种方法，湿法制粒压片应用最广。
    湿法制粒压片，适用于对湿热稳定的药物。

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16楼2010-01-23 13:34:13
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kidant

木虫 (正式写手)
中药提取生产过程与自动化控制

许小球
（安徽省医药设计院，安徽合肥 230022）
摘 要：对中药提取生产的结构形式作了说明，并分别列出了主要工艺及操作要领。认为将过程控制系统与批次生产管理信息系统集成，可实现中药生产过程的总体优化。
关键词：中药提取；生产控制结构形式；主要工序及控制
目前常用的中药提取段单元设备主要包括：多功能提取罐、热回流提取装置、芳香油提取装置、真空减压浓缩器、球形浓缩器、冷沉罐、精馏塔、溶剂配置罐、双效浓缩机组、结晶罐、大孔树脂吸附洗脱装置、膜分离/ 膜浓缩装置、超临界萃取装置、微波提取装置、超声波萃取装置以及储罐等。
我国已经投入运行的中药提取过程控制系统大多是独立运行的自控系统，这些系统均不同程度地解决了优化控制问题，提高了生产的安全性和生产效率，保证了设备控制的一致性。
但是，就目前运行情况来看，中药提取过程控制系统存在以下不足：(1)控制程序固定，在更换新产品时，往往需要编程人员添加、修改控制程序；(2)企业把产品生产工艺流程细节完全介绍给项目承包单位负责控制软件编程的技术人员，不利于保密；(3)虽然具备工艺参数管理功能，但功能大多不规范、不完整，不具有版本控制和审计跟踪功能；(4)生产管理人员不能从控制系统直接获得完整的过程信息。　
1         提取车间生产控制的结构形式
中药提取车间生产控制的结构形式如图1所示。

图1 提取车间生产控制结构形式
2  主要工序操作控制
2.1 提取罐控制（手动/自动）
中药固液萃取最常用的设备是提取罐，一般分为动态提取罐和静态提取罐，多个提取罐可构成套提装置。提取罐的基本操作控制如图2所示，大致包括如下内容：  
(1)试漏控制。仪表／执行机构：进水阀、流量计。完成功能：自动定量进检漏水、提示检漏）；
(2)定量加溶媒。仪表／执行机构：流量计、阀门。完成功能：加水到设定量；
(3)人工投料。完成功能：指示灯请求投料，人工投料完成后，按投料完成按钮；
(4)升温控制。仪表／阀门：温度变送器、压力变送器、蒸汽流量调节阀和直通阀。完成功能：自动开蒸汽流量调节阀和直通阀，检测罐内料液温度和夹套压力，温度升到设定值时，控制料液循环一定时间，如果温度降到设定值以下，继续升温过程，否则，进入恒温控制；
(5)恒温定时。仪表／阀门：温度变送器、压力变送器、蒸汽流量调节阀。完成功能：检测料液温度、夹套压力、控制调节阀开度保持料液温度在设定值±2 ℃范围内，计算机计时达设定时间，进入下一步；
(6)定时循环。执行机构：泵、阀。完成功能：升温／恒温期间，按计算机设定的启动时间和间隔时间启／停循环操作；
(7)定时搅拌、 排料控制。执行机构：泵、阀。完成功能：自动选择出料路经，控制出料，品名、批号随料液传递；
(8)酒精回流、芳香油回收、排渣控制。完成功能：操作员站和机旁操作箱提示请求排渣，按排渣和排渣完成按钮完成排渣操作；
(9)反吹控制、直接蒸汽控制、清洗控制。执行机构：泵、阀。完成功能：打开提取罐底盖，开清洗阀，启动清洗水泵，按设定时间进行清洗，完成后关闭底盖；
(10)煮罐。完成功能：关闭底盖，加水检漏，加水到设定值，升温、保温计时，循环，到设定值时，切断蒸汽，排水；
(11)报警。完成功能：夹套压力、罐内压力、冷凝器冷凝液出口温度、冷却水流量等异常情况报警；
12)安全连锁。执行机构：压力变送器、流量计，温度变送器、限位开关，蒸汽流量调节阀和直通阀。完成功能：在回流时，流量计如果检测不到冷却水流量或冷凝器冷凝液出口温度超高时，则报警并自动停止加热，当罐压升至上限时报警，升至超高限时停止加热。料液未排干时排渣门不允许打开，   
                                 
图2 中药固液提取罐
料液未排干时排渣门不允许打开，排渣门未关上，不允许加溶媒。
2.2  三效加热蒸发
三效浓缩器由3个加热器、蒸发器、分离器等组成，基本操作如图3所示，包括：
(1)进料控制。仪表／执行机构：液位开关、阀。完成功能：判断传输路径，控制传输操作，批号跟踪；
(2)定量进料。仪表／执行机构：压力变送器、放空阀、真空阀、液位开关、阀门、真空泵。完成功能：将三效置于准备好状态，开真空泵和相关阀门，控制自动进料，进料达到蒸发室液位后自动关进料阀，停止进料，配雷达液位计；
(3)加热器蒸汽压力（温度）控制、蒸发器末效真空控制、冷却水流量检测、冷却水温度检测、倒料控制、密度检测和收膏控制。仪表／执行器：密度计、液位计、泵、阀门。完成功能：当蒸发室料液密度达设定值时，停止蒸发，提示收膏。另外，还有自动消泡、液位控制、冷凝水排放控制、清洗控制、煮罐控制等。

图3 三效浓缩器
2        结语
将过程控制系统与批生产管理信息系统集成，可以实现生产过程的总体优化，帮助企业提高生产效率，降低生产成本，获得更大的经济利益和竞争优势。通过对过程控制、配方管理、批调度、批管理的集成，可以弥补所有独立过程控制系统存在的不足。中药提取批管理和控制系统，以配方的转化为主线，将人、设备、物料集成，达到生产管理与控制一体化操作的目的。

作者简介：许小球（1969－），男，安徽合肥人，高级工程师，研究方向：制药工程及工艺设计。
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15楼2010-01-23 13:04:56
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kidant

木虫 (正式写手)
几种不同的制粒技术介绍及对比
来源：互联网 作者：佚名 时间：2008-11-18 点击： 102
原帖在中国制粒机网，无作者信息

　　在口服制剂的制备中， 制粒是最重要的单元操作之一。但是， 制粒工艺多种多样， 每种制粒工艺都有其自身的优势和缺憾。而大多数企业在选择制粒工艺时， 仅仅是凭借自身的经验。本文作者介绍了当前常用的几种不同的制粒技术，并对其进行了客观比较， 对每种制粒工艺提出了合理化建议。同时，着重对不同制粒技术的应用选择进行了阐述。

　　近年来， 制粒技术发展迅速，目前应用较为广泛的制粒技术包括高效制粒机/流化床组合系统制粒、一步锅法制粒、流化床顶喷制粒、连续流化床制粒等。



一步锅法制粒
　　一步锅法制粒技术将常规的几个制粒步骤， 即物料的干混、湿混、搅拌、颗粒成型、干燥都集于同一台设备内完成， 由于减少了操作， 且其更符合GMP 规范， 因而得到广泛应用。
　　该工艺过程是在一个高速剪切锅中完成， 中间不出料。然而， 由于干燥前湿团块不易破碎， 因此，制粒中必须避免湿团块的形成。一步锅法制粒可以采用各种干燥方式。传统的直接加热的干燥方式，其热源来自于被加热的干燥壁，高温和真空可减少和去除水蒸气。传热效果与干燥壁表面积及被处理的产品的体积有关。因此， 这种直接加热的方法只适用于小规模生产。但是，脱模气的引入，使得一步锅法可被用于大规模生产。从设备底部引入少量脱模气穿过产品床，可提高干燥壁的热流量。同时，还可提高水蒸气的去除效率。但由于干燥壁是惟一的干燥热源，因此加热温度不能呈线性增加。若遇到所处理的原料为热敏性原料（限制了干燥壁的温度），或制粒时的液体为水（水具有较高的汽化热， 并且在真空下具有较高的沸点） 等情况，就会限制该工艺的使用。对此，微波可克服这些限制。它作为一种新的能源还具有另外的优点，即使用有机溶剂时，只需在排气时对纯净的有机物蒸气进行处理， 而不必像其他多数湿法制粒工艺所要求的，对溶媒和大量工艺气体的混合物进行处理。

流化床顶喷制粒
　　流化床顶喷制粒是在流化床上安装喷嘴进行喷雾制粒的技术。值得注意的是， 流化床可与上、下游设备封闭式连接， 从而达到全封闭的原料处理过程。而且， 使用不锈钢滤器的流化床上的全自动清洁系统[在位清洁（CIP）、在位清洗（WIP）] 与一步锅法制粒设备上的相比，应用更便利。



高效制粒机/流化床干燥组合系统制粒
　　高效制粒机/流化床干燥组合系统是在药物颗粒工业规模生产中应用得最普遍的配置， 而且该系统可与上、下游设备完全整合， 甚至在干燥器与制粒机之间还可添加湿法整粒机。其具备现代化的控制系统，在高效制粒机对下一批物料进行装料、混合和制粒的同时， 流化床可对前一批物料进行干燥， 然后排出。所有设备在单个自动工艺过程中都可进行在位清洗。



连续流化床制粒
　　在连续流化床制粒中， 在开始时， 设备进料类似于批生产单元。原料被制成颗粒后， 工艺过程转换为连续模式。原料颗粒可经旋转进料阀被连续加入， 颗粒从另外的出料阀被排出。该过程可通过监测产品床上部压力进行控制。进风空气被分区。因此， 产品在不同的区域可被不同温度的空气处理。需要注意的是， 尽管该工艺过程本质上是单向式流动， 但是还会有大量的回混发生。

流化床喷雾干燥制粒
　　流化床喷雾干燥制粒是通过一步工艺将液体制成颗粒。一种工艺是在最初生产时只把活性成分制成颗粒， 然后在二次加工时将其与适合直接压片的赋形剂、黏合剂等进行混合。另一种工艺是将各成分混合成溶液或悬浮液再进行一步制粒。
　　在喷雾干燥过程中， 液体在流化塔的顶部被送入， 随后被同向的气流雾化。液体蒸发后产生的颗粒与排气一起离开干燥室。然后，这些颗粒在旋风器或过滤器内被分离，并重新进入干燥室。在干燥室内，颗粒碰到湿的液滴会聚集成团块。这些团块达到一定重量后，就不会再由排气经流化塔顶部被带走， 而是掉入干燥室底部的流化区内被干燥， 然后冷却排出。但是， 这种类型的设备清洁起来很难， 特别是在更换产品时， 外部管道很难清洁。对此， 有关技术人员正在对该系统进行部分改进， 以使其外部管道不与产品接触。



微丸制备
　　微丸制备技术生产能力大， 可以将原料从粉末制备成0.3 ~ 30 毫米的球粒， 颗粒直径大小相同、分散度小、含量均匀。其工艺过程是先将所有称配好的原料置于一个容器中预先混合，然后根据挤出机的不同设计， 将液体直接加入挤出机或单独混合至合适的浓度后再分别加入。随后产生的颗粒被直接输送到连续的流化床内进行干燥。
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17楼2010-01-23 13:42:57
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24楼2010-01-23 14:12:31
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木虫 (正式写手)
片剂及其生产过程中常见问题和处理方法
                               于 亮1   马 飞2
（1.山东聊城建设学校，山东 聊城 252000；2.聊城万合工业制造有限公司，山东 聊城 252022）

摘 要：通过对片剂及片剂生产过程中可能出现的问题和处理方法简单介绍，阐述了片剂生产过程中造成质量问题的诸多因素，为保证片剂质量提供了一些解决和预防的办法和经验。
关键词：片剂；片重超差；问题；处理方法
1        片剂
片剂可定义为用压制或模制的方法制成的含药物的固体制剂，可用稀释剂，也可不用。从19世纪后期开始片剂已经广泛使用并一直深受欢迎，到19世纪末随着压片设备的出现和不断改进，片剂的生产和应用得到了迅速的发展。近十几年来，片剂生产技术与机械设备方面也有较大的发展，如沸腾制粒、全粉末直接压片、半薄膜包衣、新辅料、新工艺等。总之，目前片剂已成为品种多、产量大、用途广，使用和贮运方便，质量稳定的剂型之一，片剂在中国以及其他许多国家的药典所收载的制剂总量中，均占1/3以上，可见应用之广。
1.1 片剂的特点
1.1.1 片剂的优点
(1)一般情况下片剂的溶出速率及生物利用度较丸剂好；
(2)剂量准确，片剂内药物含量差异较小；
(3)质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及潮解的药物可借包衣加以保护，所以光线、空气、水分等对其影响较小；
(4)携带、运输、服用较为方便；
(5)可实现机械化生产，产量大，成本低，卫生标准也容易达到。
1.1.2 片剂的缺点
(1)片剂中药物的溶出速率较散剂及胶囊剂慢，其生物利用度稍差些；
(2)儿童和昏迷病人不易吞服；
(3)含挥发性成分的片剂贮存较久时含量下降。
1.2 片剂的分类
片剂的分类按给药途径，结合制备与作用分类如下：
1.2.1 内服片
其是应用最广泛的一种，在胃肠道内崩解吸收而发挥疗效。
(1)压制片（素片）：指药物与赋形剂混合后，经加工压制而成的片剂，一般不包衣的片剂多属此类，应用最广。如安胃片、参茸片等。
(2)包衣片：指压制片（常称为片芯）外面包有衣膜的片剂，按照包衣物料或作用的不同，可分为糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片等。如牛黄解毒片、银黄片、盐酸黄连素片、呋喃妥因片等。
(3)长效片：指含有延缓崩解物料的药片，能使药物缓慢释放而延长作用。如长效氨茶碱片等。
(4)嚼用片：指在口内嚼碎后下咽的压制片，多用于治疗胃部疾患。如氢氧化铝凝胶片、酵母片等。
1.2.2 口含片
其指含于口腔内缓缓溶解的压制片，能对口腔及咽喉等局部产生较久的药效，用于局部的消炎、消毒等。如四季青喉片、喉炎片、保喉片、麝香酮含片等。口含片比一般内服片大而硬，味道适口。
1.2.3 舌下片
其指置于舌下使用的压制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。如硝酸甘油片、喘息定片等。此外，还有一种唇颊片，将药片放在上唇与门齿牙龈一侧之间的高处，通过颊粘膜被吸收，既有速效作用又有长效作用。如硝酸甘油唇颊片。
1.2.4 外用片
其指阴道片和专供配制外用溶液用的压制片。前者直接用于阴道，如鱼腥草素外用片治疗慢性子宫颈炎、灭敌刚片治疗妇女滴虫病和滴虫性白带。后者指外用溶液片，将片剂加一定量的缓冲溶液或水溶解后，使成一定浓度的溶液，如供滴眼用的白内停片、供漱口用的复方硼砂漱口片和呋喃西林漱口片、供消毒用的升汞片等。外用溶液片的组成成分必须均为可溶物。
1.2.5 其他片（特殊片）
(1)微囊片：指固体或液体药物利用微囊化工艺制成干燥的粉粒后经压制而成的片剂，如牡荆油微囊片等。
(2)泡腾片：指含有泡腾崩解物料的片剂。可供口服或外用。如止泻1号片、滴净沸腾片等。
(3)多层片：指片剂各层含有不同赋形剂组成的颗粒或不同的药物，可以避免复方药物的配伍变化，使药片在体内呈现不同的疗效或兼有速效与长效的作用。如用速效、长效两种颗粒压成的双层复方氨茶碱片。
2　片剂生产常见问题和处理方法
2.1 片重超差
    指片重差异超过药典规定的限度，造成原因分析及解决方法：
(1)颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速不同，导致充填到中模孔内的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。解决方法：应将颗粒混匀或筛去过多细粉，控制粒径分布范围。
(2)如有细粉粘附冲头而造成吊冲时，可使片重差异幅度较大。此时下冲转动不灵活，应及时检查，拆下冲模，清理干净下冲与中模孔。
(3)颗粒流动性不好，流入中模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大而超限。解决方法：应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流动性。
(4)颗粒分层。解决颗粒分层，减小粒度差。
(5)较小的药片选用较大颗粒的物料。解决方法：选择适当大小的颗粒。
(6)加料斗被堵塞，此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境干燥，并适当加入助流剂解决。
(7)物料容器内物料存储量差异大，控制在50％以内。
(8)加料器不平衡或未安装到位，造成填料不均。
(9)刮粉板不平或安装不良。解决方法：调平。
(10)带强迫加料器的，强迫加料器拨轮转速与转台转速不匹配。解决方法：调一致。
(11)冲头与中模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使下冲发生“涩冲”现象，造成物料填充不足，对此应更换冲头、中模。
(12)下冲长短不一，超差，造成充填量不均。解决办法：修差，控制在±5 μm以内。
(13)下冲带阻尼的，阻尼螺钉调整的阻尼力不佳。重新调整。
(14)充填轨道磨损或充填机构不稳定。解决方法：更换或稳固。
(15)追求产量，转台转速过快，填充量不足。特别是压大片时，要适当降低转速，以保证充填充足。
(16)压片机震动过大，结构松动，装配不合理或重新装配；压片机设置压力过大，减小压力。
2.2 松片
片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，造成原因分析及解决方法：
(1)压力不够。解决方法：增加压力。然而，对于一些特殊用途的大片要求压力较大，其压力要求达到压片机压力上限或者超出压力上限的，需要定制大压力的相应规格的压片机。
(2)受压时间太少、转速快。相应延长受压时间、增加预压、减低转速。
(3)多冲压片机上冲长短不齐。解决方法：调整冲头。
(4)活络冲冲头发生松动。进行紧固。
(5)药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂并充分混匀等方法加以克服。
(6)黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量，改进制粒工艺，多搅拌软材，混均颗粒等方法加以克服。
(7)颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，容易松裂片。故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇（50％～60％），混匀后压片。
(8)药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度，但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象；密度小则流动性差，可压性差，需重新制粒。
(9)颗粒的流动性差，填入中模孔的颗粒不均匀。
(10)有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。
(11)加料斗中颗粒时多时少。应勤加颗粒，使料斗内保持一定的存量。
2.3 裂片
片剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂，从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，造成原因分析及解决方法：
(1)压力过大，颗粒受压力增加，膨胀程度亦增加，黏合剂的结合力不能抑制其膨胀，故造成裂片，应减低压力处理。
(2)上冲与模孔不合要求。使用日久的冲模，日渐磨损，导致上冲与模孔吻合不垂直，上冲带有尖锐向内的卷边，压力不匀使片子的部分受压过大，而造成顶裂或模圈走样变形。
(3)压片机转速过快，片剂受压时间过短，使片子突然受压而紧缩，接着又突然发生膨胀而裂片。相应有预压的增加预压时间。
(4)黏合剂选择不当，制粒时黏合剂过少，黏性不足则颗粒干燥后细粉较多，过多时则干颗粒太坚硬，可造成崩解困难，片面麻点，故加入黏合剂要适当；如细粉过多，可筛出少许；颗粒太硬，应返工重新制粒并追加崩解剂。
(5)颗粒不合要求，质地疏松，细粉过多而造成裂片，应通过调整粘合剂的浓度与用量，改进制粒方法加以克服。
(6)颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松片相同。
(7)有些结晶型药物未经过充分的粉碎，可将此类药物充分粉碎后制粒。
(8)压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物更容易产生。相应调节温度、湿度系统。
2.4 粘冲
压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发生粘冲现象。造成原因分析及解决方法：
(1)冲头表面损坏或表面光洁度降低，也可能有防锈油或润滑油，新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外，如因机械发热而造成粘冲时应检查原因，检修设备。
(2)刻、冲字符设计不合理，相应更换冲头或更改字符设计。
(3)颗粒含水量过多或颗粒干湿不均而造成粘冲，解决办法：控制颗粒水分在2％～3％左右，加强干粒检查。
(4)润滑剂用量不足或选型不当、细粉过多，应适当增加润滑剂用量或更换新润滑剂、除去过多细粉。
(5)原辅料细度差异大，造成混合不均匀或混合时间不当。解决办法：对原辅料进行粉碎、过筛，使其细度达到该品种的质量要求，同时掌握、控制好混合时间。
(6)粘合剂浓度低或因粘合剂质量原因而造成粘合力差，细粉太多(超过10％以上) 而粘冲。解决办法：用40 目的筛网筛出细粉，重新制粒、干燥、整粒后，全批混合均匀，再压片。
(7)由于原料本身的原因(如具有引湿性) 造成粘冲。解决办法：加入一定量的吸收剂(如加入3％的磷酸氢钙)避免粘冲。
(8)环境湿度过大、湿度过高。应降低环境湿度。
(9)操作室温度过高易产生粘冲。应注意降低操作室温度。
2.5 崩解延缓
崩解延缓是指片剂不能在规定时限内完成崩解从而影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产生原因和解决方法如下：
2.5.1 片剂孔隙状态的影响
水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部具有的孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络，它们曲折回转、互相交错，有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部，其规律可用下述的毛细管理论加以说明：
                      L2=Rγcosθ/2η·t
上式即为液体在毛细管中流动的规律。
式中 L——液体透入毛细管的距离；
θ——液体与毛细管壁的接触角；
R——毛细管的孔径；
γ——液体的表面张力；
η——液体的黏度；
t——时间。
由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其黏度变化不大，所以影响崩解介质（水分）透入片剂的４个主要因素是毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径Ｒ）、液体的表面张力γ和接触角θ。影响这4个因素的情况有：
(1)原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形，片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L都比较小，片剂的崩解较慢。实验证明，在某些片剂中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著增强，有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，因为淀粉过多，则可压性差，片剂难以成型。
(2)颗粒的硬度。颗粒（或物料）的硬度较小时，易因受压而破碎，所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L也都比较小，片剂崩解亦慢；反之则崩解较快。
(3)压片力。在一般情况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径R愈小，透入水分的数量和距离L均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片时的压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂以淀粉为崩解剂，当压力较小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而压力增大时，孔隙率较小，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。
(4)润滑剂与表面活性剂。当接触角θ大于90°时，cosθ为负值，水分不能透入到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所湿润，所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角θ，如果θ较大，例如疏水性药物阿司匹林接触角θ较大，则需加入适量的表面活性剂，改善其润湿性，降低接触角θ，使cosθ值增大，从而加快片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严重地影响片剂的湿润性，使接触角θ增大、水分难以透入，造成崩解迟缓。例如，硬脂酸镁的接触角为121°，当它与颗粒混合时，将吸附于颗粒的表面，使片剂的疏水性显著增强，使水分不易透入，崩解变慢，尤其是硬脂酸镁的用量较大时，这种现象更为明显。同样，疏水性润滑剂与颗粒混合时间较长、混合强度较大时，颗粒表面被疏水性润滑剂覆盖得比较完全。因此片剂的孔隙壁具有较强的疏水性，使崩解时间明显延长。因此，在生产实践中，应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的控制，以免造成大批量的浪费。
2.5.2 其他辅料的影响
(1)淀粉的影响：淀粉能使不溶性或疏水性药物较快崩解，但与水溶性药物作用较差；
(2)黏合剂黏结力强，用量多，能使崩解时限超限；
(3)润滑剂用量多，能使崩解时限超限。
2.5.3 片剂贮存条件的影响
片剂经过贮存后，崩解时间往往延长，这主要和环境的温度与湿度有关，亦即片剂缓缓地吸湿，使崩解剂无法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较迟缓。含糖的片剂贮存温度高或引湿后，明显延长崩解。
2.6 花斑与印斑
片剂表面有色泽深浅不同的斑点，造成外观不合格。造成原因分析及解决方法：
(1)因压片时油污由上冲落入颗粒中产生油斑，需清除油污，并在上冲套上橡皮圏防止油污落入。
(2)黏合剂用量过多、颗粒过于坚硬、含糖类品种中糖粉熔化或有色片剂的颗粒因着色不匀、干湿不匀、松紧不匀或润滑剂未充分混匀，均可造成印斑。可改进制粒工艺使颗粒较松，有色片剂可采用适当方法，使着色均匀后制粒，制得的颗粒粗细均匀，松紧适宜，润滑剂应按要求先过细筛，然后与颗粒充分混匀。
(3)复方片剂中原辅料深浅不一，若原辅料未经磨细或充分混匀易产生花斑，制粒前应先将原料磨细，颗粒应混匀才能压片，若压片时发现花斑应返工处理。
(4)压过有色品种后清场不彻底而被污染。
2.7 其他问题
2.7.1 叠片
叠片指两片叠成一片。由于粘冲或上冲卷边等原因致使片剂粘在上冲，此时颗粒填入模孔中又重复压一次成叠片。或由于下冲上升位置太低，不能及时将片剂顶出，而同时又将颗粒加入模孔内重复加压而成。压成叠片使压片机易受损伤，解决方法：处理好粘冲与冲头配套问题，改进装冲模的精确性、排除压片机故障。
2.7.2 爆冲
冲头爆裂缺角，金属屑可能嵌入片剂中。冲头热处理不当；本身有损伤裂痕未经仔细检查，经不起加压或压片机压力过大；以及压制结晶性药物时均可造成爆冲。应改进冲头热处理方法，加强检查冲模质量，调整压力，注意片剂外观检查。如果发现爆冲，应立即查找碎片并找出原因加以克服。
2.7.3 断冲
冲头断裂或者冲尾细脖处断裂。冲模热处理不当；本身有损伤裂痕未经仔细检查，经不起加压或压片机压力过大；以及超过冲模本身疲劳极限均可造成断冲。应改进冲头热处理方法，加强检查冲模质量，调整压力，注意片剂外观检查。同时，模具使用寿命不能无限制，一般在3 000万～5 000万片时，就应报废，不能为省钱而不更新，老冲模冲尾容易磨断。上冲断容易打加料器，下冲断容易打下冲轨道。如果出现断冲将损坏加料器或下冲轨道。因此，要经常检查模具并及时更换老模具。
另外，可以在设备上加断冲保护装置，以防万一断冲时能保护加料器和轨道，避免被损坏而造成更大的损失。
3 结语
综上所述，在压片过程中，影响产品质量的因素是多方面的。因此，在生产时，不论是生产管理还是质量监控都必须落到实处。尤其是生产操作人员，必须持证上岗，做到“三懂”、“四会”，严格按照产品的工艺规程及岗位技术安全操作规则进行生产，做到及时发现问题、分析问题和解决问题，只有这样，产品的质量才能得到巩固和提高。


［参考文献］
[1] 朱盛山主编．药物制剂工程．化学工业出版社，2002
[2] 张洪斌主编．药物制剂工程．技术与设备化学工业出版社，2003

收稿日期：2008-10-09
作者简介：于亮（1971-），男，山东平阴人，现为讲师。

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kidant

木虫 (正式写手)
滴眼剂研究心得综合讨论 [精华]
点击次数：1176  作者：lisir2116 发表于：2009-12-14 17:02　转载请注明来自丁香园
来源：丁香园

本人曾在一外企专做滴眼液，做了4年，对此剂型略有心得，愿与大家一起分亨。如各位朋友在研发此剂型时有很么困难，我们一起讨论。

滴眼剂的过滤除菌，药厂采用的是0.22um的滤膜过滤，但是要注意，在过滤前一　般要进行气泡点测试，如果是粘度较大的滴眼液，如羟丙甲纤维素滴眼液或聚乙烯醇滴眼液，就要采用砂芯棒过滤，也能达到除菌效果。以上所说的滤膜或砂芯棒在密利博均有销售。如果是乳剂型的或混悬型的滴眼液一般采用原辅料先灭菌，然后在无菌条件下配液，原辅料的灭菌，根据其性质采用具体不同的方法。

原位凝胶剂我做过技术方面的研究。个人认为凝胶剂在无菌处理上会有难度，因新版药典要求用于用于严重创伤的凝胶剂应作无菌检查。（lisir2116，丁香园战友）

除菌过滤是用0.22um的膜，但是为了保证过滤效果和保护滤膜，在0.22um的膜前面一般会配备一个0.45um的预过滤膜，而对于刚配制好的药液，还需要配一个粗过滤器吧(如砂滤棒)，不知大家的过滤系统是几级过滤呢？过滤器的孔径怎么搭配才好？

0.45um的钛滤器，0.22um的筒式过滤器（两级）,没有用砂滤棒。本来用于配液的溶剂就是注射用水，所以无需用砂滤棒。（mozhaoming，丁香园中级VIP站友）

0.22um的滤膜在过滤高粘度的液体时，过滤的会很慢，所以会选用0.22um砂芯棒，这样会过滤的比较快。（lisir2116，丁香园战友）

用于调整粘度的聚乙烯醇、羧丙甲纤维素的规格是哪种？我现有的聚乙烯醇因太难溶解了，平均聚合度为1750±50，哪种比较合适呢？

聚乙烯醇是比较难溶，一般要浸泡过液，羧丙甲纤维素的我用的规格是4000的，在山东瑞泰化工买的。羧丙甲纤维素在溶解时要注意用热水溶，边加羧丙甲纤维素边搅，要有耐心，也可将羧丙甲纤维素放在冷水中，置冰箱中，放几个小时，再搅，我个人认为用热水较好。建议你用羧丙甲纤维素来调，原因很简单，它的合法来源比较好找。（lisir2116，丁香园战友）

滴眼液常用的增溶剂，现在大生产中主要有哪些？

吐温是最常用的，但是有药用批件的好像不多，上海大从是一家。但要注意在实际应用中不要大于2%，否则对眼会有刺激性。聚氧乙烯蓖麻油也是比较常用的，一般用量不要超过2.5%。（lisir2116，丁香园战友）

如果采用白色不透明滴眼液包装瓶，检查澄明度应该怎么办？

据我所知国外一些大的滴眼剂生产厂家，如眼力健、爱尔康等所生产的滴眼液绝大多数均为白色不透明滴眼液包装瓶，我有一套原版的诺华公司的英文版滴眼液申报资料，其质量标准中并没有澄明度考察一项，但是因为我们的国情，是要检测澄明度的。如果您采用采用白色不透明滴眼液包装瓶，我想一种方法是将液体倒出来检测。另一种是干脆不定入质量标准，在工艺中严格控制。但这两种方法我都没有试过，只是一种建议。（lisir2116，丁香园战友）

国内有没有已经上市的滴眼液采用不透明包装呢？

武汉五景的吡诺克辛钠是用棕色的不透明的瓶子包装的，主要是因为这个品种比较特殊，因为不稳定，做成了眼溶液片的这种剂型。真正的做成白色不透明的瓶子包装的，没有见过，可以好好查一下。（lisir2116，丁香园战友）

滴眼液黏度测定，药典没有规定测定温度（旋转黏度计），应该用那个温度比较合理呢？

滴眼液的粘度是有规定的，如果你做的不是非牛顿流体的样品（如高粘的或混悬剂等）那么你最好是用平氏粘度计，如果你做的是新药那么质量标准中要写上测粘度时的温度，（仿制品种也是），我一般是定25度，国外的材料我见过20度的，不管哪个温度，只要在质量标准中写明白就可以了。（lisir2116，丁香园战友）

对于含有凝胶基质的滴眼液，可否起名为凝胶滴眼液。这样的好处：1可以表明制剂特点，2可以表明使用方式。不知道是否符合滴眼剂的命名标准？

凝胶型滴眼液，在这个问题上尺度不好把握，因为滴眼液与凝胶剂是有区别的，我决得这个问题不是技术上的事，应该是法规允不允许的问题。你可以在处方中加入卡泊姆，凝胶剂里一般都有。博士伦有一个品种叫唯地息，最早时有叫滴眼剂，后来叫凝胶剂，我问过他们，处方没变，不知他们是怎么操作的。我个问题也许是有原因的，我个有认为起名为凝胶滴眼液是有风险的。 （lisir2116，丁香园战友）


滴眼液的处方筛选我想主要以下几方面：配伍:主药间是否有相互作用(复方)，主药与各辅料间是否有相互作用；主药之间及主药辅料之间的溶解相互影响与否；PH,渗透压、黏度等常规考察项；刺激性；短期及长期稳定性；与包材之间是否有相互作用。（ailia，丁香园准中级站友）

介绍一下怎样进行滴眼液处方筛选：缓冲剂的选择：如果样品在酸性条件下稳定就选用硼砂-硼酸体系，如果是在碱性条件下稳定就选用磷酸盐体系。然后在定缓冲体系的情况下，考察是否溶易氧化，如果是，就要加抗氧剂，亚硫酸氢钠等，这里不细说，EDTA也有轻微的抗氧作用，同时又是络合剂，可以考虑加入，但是药用的很少，可以按英国药典检，自已定内控。合适的渗透压：一般先选氯化钠，硼砂、硼酸也可以，可以结合上述缓冲剂。防腐剂的选择：苯扎溴铵、苯扎氯铵最为常用(但是苯扎氯铵国内无合法来源)，硫柳汞作防腐剂时易与塑料瓶有反应，不宜加。术后用药一律不能加防腐剂。尼泊金甲酯与乙酯也可考虑。刺激性，这一点很重要，如双氯芬酸钠的刺激性就一直不好解决。我曾在一滴眼 加入氯化钙，作用是减少刺激性，现已批，可以参考。合适的粘度，羟丙甲纤维素或聚乙烯醇均可考虑。

实验室条件下滴眼瓶怎样清洗呢？我们选用两件套滴眼瓶，口很小，洗后如何干燥？因为澄明度好难控制，我不知道实验室怎样能作出合格样品，尤其是澄明度。

如果是实验室小试考察药学方面问题，就不用考虑澄明度问题了，不用洗。如果是你在实验室里做上报样品，洗完以后先甩水，然后烘箱较低温度烘干。可以尝试使用微波炉，强度和时间需要摸索，当心瓶子。

滴眼液配制一定要注射用水吗？这也是从澄明度角度考虑。

单纯从澄明度考虑不一定使用注射用水，但是通常都使用注射用水，这是保证微生物限度合格的重要措施。

我用的是半透明塑料瓶，澄明度检查要倒出检查，2005版药典规定要在100级条件下进行。实验室如何进行呢？

使用洁净工作台。

我用垂熔玻璃漏斗6＃过滤除菌，结果发现含量降低约20％，对主药有吸附。不知大家有没有遇到这种问题？

怀疑你的主药没有很好溶解或者本身不稳定，我觉得玻璃的东西不可能有这么大的吸附。 （赖赖毛，丁香园荣誉版主）

难溶性的药物做成滴眼液时，在考察其化学稳定性的基础上，还要注意其物理稳定性。一般可以用以下几种方法：做成混悬剂，在常规的滴眼液的基础上，还要考察其粒径、沉降体积比等项目。最好在处记方中加入一些增稠剂，一方面可以减少刺激性，另一方面还可以增加物理稳定性。我做过几个甾体类的药物，均是这样做的，现均已批。做成乳剂，此方法对生产设备有较高的要求，粒径还是要考察的，我做过一个乳剂型的滴眼液，现已批临床，在处方筛选上与普通滴眼液已完全不一样，比如渗透压最好用甘油，氯化钠是肯定不行的。最常用的方法是加助溶剂，但要注意用量，因为我们常用的也就是吐温。（lisir2116，丁香园战友）

[ Last edited by kidant on 2010-1-23 at 11:35 ]
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kidant

木虫 (正式写手)
这个实在找不到出处和原作者，我所能发现的最早的发帖处是丁香园制剂技术讨论版 2007-07-23 21:33发帖：sxtk，和萍萍家园 » 【生物医药】 » 『医学』版，时间为 2007-8-18 09:19  发帖人： liao，但那个是原作者还不确定，有谁知到原作者给我说一声，我再加上

泡腾片实际生产经验介绍

一、
我也作了一段时间的泡腾片，感觉如果要作成水溶性的泡腾片的确不容易，粘冲是一个很难解决的问题，不妨考虑用酒石酸代替柠檬酸，那样吸潮性就会大大降低，在50%的湿度下也能压片，如果执意要用柠檬酸，那你的湿度要控制在30%以下，温度不能超过25度，否则很难做到不粘冲，我就是因为柠檬酸工艺要求太苛刻才改用酒石酸的，润滑剂用PEG6000：氯化钠=2：3的比例，效果不错，你可以试试，而且工艺要求宽松。但是酒石酸遇到钙镁离子容易产生浑浊，药检所检验时用的是蒸馏水，则不会出现这个问题，所以报检没有问题。
PS：根据你的处方来看，你不象是要作成水溶性泡腾片，那样的话建议你加微分硅胶，但是不要用硬脂酸镁，那东西泡腾后产生浮沫，影响观感，患者不容易接受。
二、
VC－25％
柠檬酸－－11％
碳酸氢钠－－35％
羧甲基淀粉钠－－8％
乳糖－－12％
阿斯巴甜－－1.5％
甜橙香精－－1％
PVP－K30－－4％
PEG6000－－1％
微粉硅胶－－1％
硬脂酸镁－－0.5％
三、
Vitamin C (Ascorbic Acid) Effervescent
(500 mg)
1. Formulation d
I. Sodium hydrogen carbonate .........................500 g
Tartaric acid .................................................430 g
II. Kollidon 25 [1]..................................................8 g
2-Propanol .................................................200 ml
四、
其余的不用考虑，就是车间相对湿度太高，造成辅料变潮。所以我建议打开空调系统，降低相对湿度！！即可！！
我原来做的泡腾片开始的时候也是很粘冲，后来我用了2种润滑剂，PEG6000和微分硅胶，之后把湿度好好的控制了一下，硬脂酸镁的确会有混浊！微粉硅胶也会有沉淀的。我看只有PEG6000好些，但效果不明显。最好的方法是将柠檬酸换成酒石酸或富马酸
配制将下列原料倒入LOEDICE(4)混合器中，分6步混合5分钟： 1、酒石酸和重碳酸钠
2.抗坏血酸和抗坏血酸钠,
3.PEARLITOL® 200 SD桔子香料和糖精钠,
4.分3步加1/3的PEG 6000和苯甲酸钠,
5.用20毫米平斜冲头在EXACTA21(5)中加压20分钟。
片重：2.25克Ø 硬度：60NØ 分解时间：大约1分钟
五、  
我以前作过泡腾片，粘冲是一个经常遇到的问题，用酒石酸代替柠檬酸，吸潮性的确会大大降低，但是口感就不如柠檬酸的好了。看看饮料里常加的矫味剂就知道了，用酒石酸的很少，那是因为口感不好。对于湿度，我的经验是要控制在30%以下，温度尽量低，否则很难做到不粘冲。润滑剂用PEG6000还是不错的。应该使用微粉硅胶，而不用硬脂酸镁，因为泡腾后产生的浮沫，的确观感太差。另外就是硬脂酸镁是疏水性的，肯定影响片子的崩解，泡腾片的崩解一般要求是五分钟之内， 水温15到25度之间，溶解或分散在水中，无颗粒状物留存
六、
用好的润滑剂，peg的润滑效果实在不敢恭维，成本可以接受的话，用jrs的硬脂富马酸钠，宣传是可溶的，防粘效果我自己比较过，和硬脂酸镁差不多。
2.楼主用可压性淀粉作填充剂，会不会有沉淀？
3.peg乙醇溶解包裹，制备的颗粒，酸碱颗粒会有色差，压片后有暗斑。楼主是否能接受？
个人意见。
硬脂酸镁不容于水，会使药品产生浑浊沉淀，PEG较好，而且6000的效果要好于4000，建议用6000。
另外，湿度和温度的控制很重要。温度过高，中药浸膏会出现溶解现象，很容易发粘，湿度就不用细说了吧，泡腾片吸潮可是很雷害的哦！所以建议楼主从以上两个方面考虑，可能会有所帮助！
七、
泡腾片一般要求药物成分是可溶性的，为保持崩解后溶液澄明，应尽可能选用适宜的水溶性润滑剂。生产过程中必须严格防止水分的吸收，颗粒（如果制粒）与压片车间要控制空气的温湿度，相对湿度一般控制在20％～25％，温度18～21或者15～25
另外，有报道在大山楂泡腾片的生产工艺中，采用聚乙二醇的乙醇液同碳酸氢钠混合，经喷雾器形成细粉，聚乙二醇可将碳酸氢钠包裹，避免与酸直接接触，增加制剂的稳定性，同时解决了压片时的粘冲问题
八、
泡腾片粘冲,有以下几种情况：
1、辅料不合适
2、未加润滑剂
3、生产环境不适宜
针对解决办法：
1、加少量微粉硅胶（0~1%），其防吸潮性能优良；
或用PEG将药粉包裹，防止药粉吸潮。
2、硬脂酸镁是疏水性的，会影响片子的崩解；若加入后你的片子崩解能合格，可以用；若不合格，建议你用PEG。
3、生产泡腾片和外部环境很重要，特别是湿度要求很严，最好在40以下。上只是个人最近做泡腾片的心得，仅供参考，但愿能对你有所帮助。
解决办法：
1、加大硬脂酸镁的量到3%，如崩解能合格，可以用；若不合格，建议你用微粉硅胶
1、加少量微粉硅胶（2%）替代硬脂酸镁为润滑剂和崩解剂
柠檬酸及碳酸氢钠的比例是7：10，也可以是柠檬酸：碳酸氢钠：碳酸钠的比例是7：9：1；当然可以在这个基础上有所调整。酸碱用量至少要占到整个片剂重量的一半以上，才能满足药典的崩解时限要求。
九、 这个也是中药.
首先，做泡腾片所有原料和辅料都必须是溶于水的，硬脂酸镁是疏水性物质，肯定是不能用的，润滑剂可用PEG、微粉硅胶。其次，酒石酸、碳酸氢钠在一起是很容易粘冲的，可以考虑将碳酸氢钠用熔融的PEG包裹，冷却后干燥、粉碎，再与主药、酒石酸一起制粒，粘冲就大大减轻了。
第三，干燥时尽量使水分降低，最好1%以下。
第四，在压片前，慢慢开动压片机，用大功率的红外灯烘烤压片机转盘。压片机运转一段时间后，冲头发热，上、下冲和中模温度升高，粘冲就不那么明显了。
个人经验，建议你将PEG4000换成PEG6000，并增加氯化钠，用量与PEG6000为2：3，PEG6000的用量为5％左右。

十、
首先泡腾片的制备要注意的是空气湿度的控制！开除湿机，开空调！
2、处方上也要认真筛选，我做过的一个泡腾片的项目：酸源是富马酸，碱源用碳酸氢钠，润滑剂用PEG4000（富马酸也有润滑作用），酸碱分开制粒，外加香精，（口服的泡腾片）效果很好！
3、润滑剂不能用硬脂酸镁，滑石粉，因为它们是不溶于水的！
上面的各位说的都不错，估计大家都做了很多研究。泡腾片中润滑剂的选择的确很头痛。NaCl在力度伸泡腾片的处方上并不是做润滑剂用的，而是做引湿剂！（只有用了它，才能在30秒内崩解），在一般泡腾片中做润滑剂效果不是很明显。L-亮氨酸效果不错，但价格有问题。使用时都必须过60目以上筛，并尽量干燥。月桂醇硫酸镁口感很差，难以在生产中运用。我们公司采用的进口压片机，可以在每压完一片后喷极少量的硬镁搽冲头，不会对产品有影响。另外要控制压片时的湿度，注意吸湿问题。
战友分析。NaCl在力度伸泡腾片中做引湿剂——高手啊。这种作用是一种应用NaCl的思路。
十一、
应该是要澄清的。我觉得还是要从制粒的工艺上来解决，是否粒子的水分过高，需制得颗粒结实均匀,控制水份在2～3%以内。如细粉太多可能容易粘冲，还有就是的冲头是否存在问题。
slight1234 ,暂时不讨论是分散还是溶解,你说:"滑石粉导致溶液不完全澄清",那就不使用滑石粉如何?不使用滑石粉还存在不澄清吗?你在六楼说用了2%的氯化钠效果不佳,是哪一项效果不好?
2. 建议你放弃滑石粉,改用0.5％-1％的氯化钠效果会很好,只要你的主药没问题,问题肯定可以解决! 氯化钠在压片前加入混合!
3. 我买过一个商品名是"actilife all in one"的维生素类泡腾片,它处方上钙是碳酸钙,所以它的崩解肯定不会是澄清的.
4.另外我特意咨询了我们质检人员,是大片消失即是崩解完全!
十二、
加入2％的氯化钠，对于改善粘冲现象的没有帮助；不加入滑石粉，溶液是完全澄清的。我也尝试不加入滑石粉，但是的确效果不一样，压了5片以后就出现严重的粘冲现象。
经过大家上面的讨论可以看到是在寻找一个水溶性的润滑剂：我查阅了一些资料，看到：常用的水溶性润滑剂：硼酸1％，苯甲酸钠5％，油酸钠5％，聚乙二醇4000或6000，氯化钠5％，醋酸钠5％，月桂醇硫酸钠0.5-2.5％，L-亮氨酸1-5％。
2. 使用量为5%的润滑剂的低比例的润滑作用并不好，L-亮氨酸效果不错，但价格有问题。使用时都必须过60目以上筛，并尽量干燥；另外要控制压片时的湿度，注意吸湿问题。
3.在排除了以上水溶性润滑剂之后，就有一个润滑作用更强的水溶性物质：“月桂醇硫酸镁”！！！
与用量相同的硬脂酸镁比较，效果不及后者；但其润滑效果碎使用量增加而加强，三倍量的月桂醇硫酸镁的润滑作用与一倍量的硬脂酸镁相当。并且在使用3倍量的月桂醇硫酸镁的时候不会出现使用较大量硬脂酸镁时出现的较大的片重差异！
十三、
在实验室小试作泡腾片抽湿机是肯定需要的，根据处方情况将室内相对湿度控制在30～45％；好的处方对湿度要求较低，45％左右的湿度即可。
我认为“在制作过程中要做采用吸湿性大的材料放在你做的样品上下,
还有加热烘干的设备要工作，有点像制作葡萄干那样,让水份尽量减少。”是没有必要的，而且很麻烦。
酸碱的选择需考察与主药的配伍情况，可以通过影响因素试验来考察；
处方中的其他辅料（etc.填充剂）对压片情况及片子的硬度和脆碎度影响较大，需筛选（目前市售的泡腾片有部分在运输中易发生裂片等情况）；
有一点小经验，就是可以将碱用适宜材料包裹后再制粒，这样将酸碱隔开对产品稳定性有帮助，且能较大程度的降低对环境湿度的要求，操作简便，可以放大。
十四、
中药浸膏粉做成泡腾片，可以选用不同比例的碳酸氢钠＆枸橼酸作为泡腾剂；用羧甲基淀粉钠作为崩解剂，不要用水做黏合剂，而用5%PVP的乙醇溶液，就可以解决你的问题了，我现在做的就是这样的，效果不错
你说的问题很模糊，没法做具体判断！！只能做一个总的分析：
1、泡腾片在制粒、压片过程中对车间的湿度、温度要求非常严格，一般要求湿度在30%以下、温度在25度以下。能达到这个条件，对生产就应该没什么问题。
2、用好水溶性的润滑剂：常用的水溶性润滑剂：硼酸1％，苯甲酸钠5％，油酸钠5％，聚乙二醇4000或6000，氯化钠5％，醋酸钠5％，月桂醇硫酸钠0.5-2.5％，L-亮氨酸1-5％。
3、可以增加片重，提高崩解剂的用量，酒石酸和碳酸氢钠的比例最好在1：2.5左右，降低浸膏的水分，采用喷雾干燥或真空干燥制备药粉，另外可以加入交联羧甲基淀粉钠和PVPP等方法试一试。
4、制备时酸和碱一个制粒时加,一个外加.具体看你的药物；制粒用5%的PVP--乙醇,PVPP内外各加一半.
具体怎么办还得看你具体生产的情况和处方比例，我只能总结这么多了！希望对你有帮助！ *
还有一些关于泡腾片的文献，你看看吧！！
我做过的！
十五、
不过是提取物，基本上类似西药！
提取物 50g 柠檬酸 80g ;
碳酸氢钠 120g 羧甲基淀粉钠 40g
乳糖 80g 阿斯巴甜 6g
聚乙烯吡咯烷酮 20g（制粒用辅料，用异丙醇混合制粒） 聚乙二醇6000 4g（润滑剂，防止粘冲）特别要注意环境湿度的控制，我们基本控制在30％以内。如果你们的浸膏含量比较大，可以适当增大规格，我们查询资料可以看见，泡腾片有1.0g左右/片的。还有，适量的崩解剂也是必须的，重要浸膏的话，可以考虑加入适量的微粉硅胶。有需要交流的可以继续回帖，我会持续关注。
泡腾片在制粒、压片过程中对车间的湿度、温度要求非常严格，一般要求湿度在30%以下、温度在25度以下。能达到这个条件，对生产就应该没什么问题。
2、用好水溶性的润滑剂：常用的水溶性润滑剂：硼酸1％，苯甲酸钠5％，油酸钠5％，聚乙二醇4000或6000，氯化钠5％，醋酸钠5％，月桂醇硫酸钠0.5-2.5％，L-亮氨酸1-5％。
3、可以增加片重，提高崩解剂的用量，酒石酸和碳酸氢钠的比例最好在1：2.5左右，降低浸膏的水分，采用喷雾干燥或真空干燥制备药粉，另外可以加入交联羧甲基淀粉钠和PVPP等方法试一试。
4、制备时酸和碱一个制粒时加,一个外加.具体看你的药物；制粒用5%的PVP--乙醇,PVPP内外各加一半.
而且，崩解剂的选择也很重要，水溶性可以考虑交联羧甲基纤维素钠、交联PVP。我不同意包衣!因为泡腾片严防水!!包衣过程片面总会润湿的。
十六、
1.我是酸碱分开制粒,酸颗粒为柠檬酸与乳糖\甘露醇一起用PVP(95%)乙醇湿法制粒,55℃烘干,但现在出现问题,我的酸颗粒越烘越湿,是不是可以提高温度?若提高,哪个范围比较合适?　　　低共融了。
2.碱颗粒为NaHCO3与乳糖\甘露醇一起用PVP(95%)乙醇湿法制粒,后来我55℃烘了4天,结果碱颗粒颜色变黄了,是否为NaHCO3分解?我用此颗粒压片非常顺利,但在测崩解时限时有部分超过5分钟!!
　　NaHCO3在含水时60℃分解，我们在生产中（沸腾制粒中）由于局部过热也出现黄色颗粒。这是NaHCO3分解的表现。
3.压片时我们现在的条件只能控制在50%-55%,是否还是太湿?我是与乳糖联合制粒,湿度是否不需要太低?泡腾片的RH要求30%以下，如实在达不到，应在40%以下。温度应在18－25℃最后建议：乳糖\甘露醇改为蔗糖或糊精。
十七、
我现在还没试过,是否蔗糖或糊精比乳糖\甘露醇的效果要好?
我可是泡腾片好手,目前,已有多个泡腾片新药OK及(或)正在审批中.
对于上述一些观点,及方案有所同有所不同.
首先,对于按你的配比,你是经摩尔比还是质量比?!因为这将直接影响你的酸碱反应速度(速率). 对于用量43%,我觉得足以达到崩解要求.
其次,你制粒的方法,用PVP各种溶液来制粒,其在烘干过程相当长,而且所得颗粒质量不高.这并不是理想的方法.
为什么不酸碱分开来制粒呢?湿法制粒,这对于分别制粒的接触是非常有利的! 还可以用水,多好呀!
最后,我最关注的是,你的药粉原色是什么,有色差在申报时有麻烦的.那老先生老太太可不含糊,我都被狙了一次.
十八、
我公司长期做泡腾片，有一点经验
不知道你是用什么包装，现在泡腾片的包装我见过的有铝塑复合膜、双铝（单片），筒子装（10片）
你是用酸碱和浸膏和原粉一起用无水乙醇制粒
那么有极大的可能出现鼓包
千万要慎重
有一个办法，用氯化钙除去无水乙醇中的水分
但最好还是酸、碱分开来制粒，用PVP的乙醇液制粒是较好的选择，比之HPC，PEG乙醇制粒较易粘冲
如果酸碱颗粒大小难以混匀，其实用95%的乙醇制粒就够了，根本无需无水乙醇
有人说16目制粒，这是不太可靠的
想提高崩解，颗粒尽量做小一点
按楼主所说“酸碱就是和浸膏和原粉一起制粒的”，浸膏中含大量水份，与酸碱一起制粒，工艺显不合理。建议：
1.浸膏制成干膏粉，将干膏粉、原药材粉、酸和碱分别烘干，过100目筛，相互混匀；
2.用约20%PVP异丙醇溶液制成适宜软材；
3.16目筛制粒，通风干燥，14目筛整粒；
4.加入崩解剂，混匀，压片；  
5.另外，处方中有否加入其他辅料的余地，如有，可选有助崩解的辅料，亦可调整药物、酸碱和辅料的比例。
以上为个人观点，仅供参考！只要试验才能解决问题。
十九、
我认为处方本身可能有如下问题：
1、酸碱配比，考虑枸橼酸为3元酸，另结合2者的分子量，二者的合适配比应在7：8~7：9之间。当然要更深步地考虑控制片子崩溶的酸碱性，做适当的调整除外。
2、L-HPC的使用，这个东西确实是个不错的崩解剂，但由于它本身其实粘性比较大，在使用不当的情况下也容易反过来产生黏结效果阻碍泡腾的进行。
它有使物料颗粒结合更精密的致密作用，用于泡腾片时有可能引发水分进入片剂内部困难。
可以从如下2方面再做考察，
调整加入量或尝试不加，尤其是加入太多是不合适的，比如大于8%
尝试改变加入方法，改成内加。
二十、
权以字面意义猜测，不知道更深步的信息，个人意见，只当参考。
微粉硅胶是助流剂，不是润滑剂。助流剂的机理是填充颗粒间的空隙、填平颗粒粗糙的表面，增加流动性；润滑的机理是降低片剂和冲模之间的摩擦力，通常选用抗剪切力低的物料，如硬脂酸镁、硬脂酸、PEG6000、山嵛酸甘油酯等，总混时加入颗粒中。微粉硅胶的助流效果非常好，特别是气相法制得的微粉硅胶，但其润滑效果并不明显。
（2）浮于水面的是硬脂酸镁之类，不是微粉硅胶！硬脂酸镁疏水性很强，同时密度小于水，故漂在水面；微粉硅胶虽然也不溶于水，但亲水性高，而且实密度大于水（是水的2.4倍，虽然表观密度很低），不会浮在水面。不信，可试一试。
如果你用的是酒石酸的话，要注意以下几点：
1.酒石酸做酸源的话，在自来水和矿泉水等含钙镁离子较多的水中会形成胶状沉淀，可加色素掩盖，以胡萝卜素最好，同时加橙味粉末香精。
2.甘露醇溶解性能不是很好，泡腾完毕后可能会留下一个片芯很久不能溶解，建议用量不超过15%，用蔗糖不错
3.酒石酸没有国家标准，不知道食品标准能不能用，如果不能，建议报材料的时候还是用柠檬酸代替。
说实在话，酒石酸是个好东西，比枸橼酸好用多了，可惜没有标准，中国的辅料实在是太落后了
酒石酸做酸源的确很好，不容易吸湿，特别适合象我们重庆这样湿度较大的地区，而且崩解时限能完全符合规定，反应速度不亚于枸橼酸。酒石酸与钙镁离子相遇，在水中会形成胶状沉淀，为达到溶液澄清的目的，用PEG-6000和氯化钠同时应用代替硬脂酸镁，溶液能完全澄清。药检所在检验样品时用的是超纯水，所以药检应该是能通过的。

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5楼2010-01-23 11:37:56
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kidant

木虫 (正式写手)
压片机产生粉尘的原因及解决办法
庄献国
（聊城万合工业制造有限公司，山东 聊城 252022）

摘 要：从压片机的工作原理和结构入手，简要分析了压片过程中产生粉尘的部件及原因，并提出了消除粉尘的办法。
关键词：压片粉尘；压片生产过程；压片粉尘产生部件；压片粉尘产生原因；消除粉尘办法

GMP对药品生产设备作了专门的规定，如第三十一条：“设备的设计、选型、安装等应符合生产要求、易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。”第三十二条：“与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒，耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。”目前，国内生产的旋转式压片机均按GMP进行设计加工，而在实际压片生产过程中，压片室粉尘产生很大，造成了上、下冲杆运行过程中阻力增大，损坏上、下轨导，冲杆冲尾磨损，粉尘进入电气柜造成电气故障等情况。本文从旋转式压片机的工作原理、压片过程中产生粉尘的部件及原因来分析解决的办法，以减少粉尘污染。

1         旋转式压片机的工作原理和结构

图1是旋转式压片机的工作原理和结构示意图，其是目前生产中使用最广泛的压片机。

旋转式压片机主要是由传动部件，转台部件，上、下轨导部件，压轮架部件，加料部件，外围罩等组成。
压片工作流程：颗粒状物料通过加料斗落入加料器，装有上冲杆、下冲杆、中模的转台转动一圈，通过上下轨导、压轮等机构控制上下冲杆的上下运动，加压完成对物料的填充、计量、压片和出片等过程。

2 旋转式压片机产生粉尘的原因

（1）手工加料过程中产生粉尘。
（2）设备正常运转上冲压片过程中：1）产生的粉尘被四扇有机玻璃门吸附，无法看清压片情况，为了应付生产只好开启有机玻璃门，这样就违背了GMP要求；2）上冲尾部也进入粉尘，粉尘被定时加注的润滑油吸附而造成缺油，如果不及时清理，往往会造成上冲尾部与上轨导磨损，使设备无法正常运转；3）设备长时间运转所产生粉尘，会进入电气柜内造成电气故障；4）粉尘会污染压片室，不易于压片室的清洗消毒。
（3）设备正常运转下冲压片过程中产生的粉尘，虽有吸粉嘴吸取，但中模底面、下冲杆的背面还会附着一定的粉尘，卸下冲杆，用中模打棒敲击中模，附着的粉尘沿着下冲孔进入下轨导，与润滑油掺合形成了油泥，长期不清理会污染压片室的环境。
（4）设备正常运转加料器漏出的细粉，若清理不及时，积少成多。其会随着转台的转动，通过转台与台板之间的空隙进入下轨导，进入的粉尘会吸干润滑油，造成下冲尾与压轮下轨导的磨损，降低轨导的使用寿命，如果发现不及时会出现断冲情况，进而损坏下轨导。

3 减少压片过程产生粉尘的办法

3.1 手工加料时减少粉尘的方法
（1）料斗上口增加一个带手把的圆盖，手工加料后及时盖上，防止粉尘的扩散。
（2）采用真空上料机加料，密封加料斗。
3.2 上冲运转压片时减少粉尘的办法
（1）增加辅助机构能调节上冲进入中模孔的深度，减少压片时的“扑粉”。
（2）单层吸下冲粉尘的吸粉嘴更改为能吸上冲压片时“扑粉”，加料器刮粉后转台平面上细微粉尘的双层吸粉嘴。
（3）出片槽上口增加一罩或罩上增加一吸尘口与吸粉咀相连接来防止顶片、出片时粉尘的扩散。
（4）加料器上面增加一盖板。1）强迫加料器不采用此办法，但加料斗下料口与强迫加料器进粉口采用软连接来密封加料斗下料口至强迫加料器入口管路；2）自然加料栅格加料器上面加有一有机玻璃盖板，防止上冲头运转过程中与颗粒相撞产生的粉尘，同时按不同的充填深度配置下冲下行轨，减少定量时颗粒的溢出。
（5）调整转台上下冲杆孔、中模内孔加工工艺，提高内孔表面的粗糙度及孔径圆度等级，缩小由冲杆小头与中模内孔的间隙，减少“扑粉”、“漏粉”。
（6）压片室上顶部增加除尘接口，进一步净化减少压片室的粉尘。
3.3 下冲运转压片时减少粉尘的办法
（1）下冲杆的小头部分增加接粉圈，如图2所示，接住下冲压片时下落粉尘，随即被吸粉嘴吸去接粉圈上的粉尘，保持冲身的清洁，也有利于给下冲冲身润滑，以延长转台寿命。
（2）清场时先取下下冲，然后用专用清扫工具清理中模下面粉尘，粉尘落在接粉圈上，然后由吸粉嘴吸去，取下接粉圈后卸中模。

3.4 自然栅格加料器、强迫加料器底面与转台中模平面均存在压片过程中沿转台外圆漏粉的情况
（1）栅格加料器基本结构不改变，减少壁厚，形成加料器的骨架，然后进行喷涂或压铸聚四氟乙烯。
（2）强迫加料器将铜衬底料斗更改为聚氨酯密封圈结构。
（3）加料器变为无间隙加料器，加料器底部与转台中模台面实现零间隙接触，免除了刮粉板的结构，避免药粉在转台外圆的漏粉，也避免了漏粉过多粉尘进入下冲，更有利于维持片重的一致性。

4 结语

通过以上改进措施，粉尘量会大幅度下降，基本上解决了由于粉尘原因造成的塞冲损坏轨导、电气柜内进入粉尘造成电气故障等，但压片室内仍会存在少量的粉尘。
作者简介：庄献国(1965-)，男，山东聊城人，聊城万合工业制造有限公司副总工艺师，研究方向：压片机设计及加工工艺。

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6楼2010-01-23 11:48:24
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木虫 (正式写手)
缓释骨架片配方设计要点

作者：孙霞，于…

（应该是卡乐康的讲座里的）

口服给药是整个给药市场中所占份额最大、应用历史最久的部分。它是发展最快且最受青睐的给药途径。利用亲水骨架制备口服缓释药物在制药工业中已很常见。本文将就缓释骨架配方设计中需要考虑的几点因素加以介绍。

口服给药已经成为目前最普遍、最受欢迎的给药途径。调查显示，它也是新药及新制剂研发过程中最优先使用的给药途径。对于大多数药物来说，传统的多剂量给药的速释制剂也可以提供满意的临床疗效，但缓释制剂的开发将提供更好的药物治疗效果，在控制疾病的同时将副作用减少到最低。除了临床上的优势，创新的缓释制剂还能为制药企业提供控制其产品生命周期的机会。

目前，市场上几乎所有口服缓释制剂都属于下列两类技术：

亲水，疏水或中性骨架系统：由控制释放速率的骨架材料组成，药物即通过此材料溶出或分散出来。

储库（包衣）系统，在此系统的高分子包衣材料中含有含药芯材。根据所用高分子材料的不同，储库系统可分为简单的扩散/溶蚀系统和渗透泵系统。

亲水骨架片的作用

在缓释剂型中，制备骨架片是最简单和最有成本效益的方法。大多数上市骨架片配方和制备工艺与传统的片剂制备工艺相近，即混合、制粒、压片和包衣等步骤。典型的缓释骨架片最简单的处方组成包括主药、释放延迟聚合物（亲水性或疏水性聚合物，或两者皆有）、一种或多种辅料（作为填充剂或粘合剂）、助流剂和润滑剂。为改善或优化配方系统的药物释放和/或保证药物的稳定性，其他功能性组分，比如缓冲剂、稳定剂、助溶剂和表面活性剂也可包含在处方组成中。

亲水性骨架片是最常用的口服缓释系统，因为对很多药物而言，将其制备成亲水性骨架片都能获得所期望的释放曲线、配方的粗放性、具有成本效益的制备方法和众多聚合物的法规许可性。纤维素醚尤其是HPMC，已成为亲水性骨架系统的聚合物选择。

HPMC是由含有甲氧基和羟丙氧基基团的烷基羟烷基纤维素醚组成。取代基团的类型和分布会影响聚合物的物化性质，比如水化速率和程度、表面活度、生物降解和机械塑性。

纤维素醚在大量的有着不同溶解度及剂量的药物缓释配方上成为多面手。另外，它们是非离子型的水溶性聚合物，因此大大减少了与其他配方成分的相互作用，由它们制成的骨架表现出非pH依赖特性的药物释放曲线。

药物从亲水骨架中释放

在摄食后，药物从亲水骨架片中释放的机制是很复杂的，它是以药物的扩散、溶蚀、骨架表面外层的聚合物的水合为基础的。当骨架片置于水性溶液或胃肠液中的时候，片剂的表面变湿，聚合物在骨架周围水合形成胶状结构，这就是凝胶层。这一过程也被称做（表层）聚合物玻璃态到橡胶态的转化。在这个阶段，片芯基本保持干燥。对于高水溶性药物，这个现象可以因为骨架片表面或周围药物的存在而导致药物在初期的突然释放。当更多的水渗透到骨架片芯的时候，凝胶层（橡胶态）随着时间而增长，凝胶层厚度的增加为药物的释放提供了扩散的屏障。同时，当外层完全水合后，聚合物链完全松驰，不再维持凝胶层的完整，导致骨架表面的分解和溶蚀。水通过凝胶层继续向片芯渗透，直到完全溶蚀。水溶性药物通过溶蚀和扩散机制结合的形式释放，而溶蚀是不溶性药物的释放机制。对于成功的药物释放，重点是聚合物的水合及表面凝胶层的快速形成，以防止片剂崩解或过早的药物释放。基于这一原因，亲水骨架的聚合物通常使用小的粒径（如METHOCELTM CR级）产品以确保片剂快速水合及表面凝胶层能持续形成。

典型的亲水骨架配方包括药物、聚合物和辅料。这些成分可以被直接压成片剂或经过干法、湿法或热熔制粒后压成片剂。亲水骨架的研究已经被很大地经验化。对于缓释骨架配方的设计没有一个通用的配方或方法学。使用不同的生产原理和过程可以用不同的亲水或疏水的聚合物制成一样的缓释骨架产品。盐酸二甲双胍缓释片（Glucophage? XR，Bristol Meyers Squibb）就是一个很好的例子，它使用组合的聚合物达到了理想的释放曲线。配方包括两个亲水聚合物骨架系统，其中药物与一种离子型的释放控制聚合物（羧甲基纤维素钠）形成内部阶段，然后再作为不连续的粒子结合，进入到非离子型聚合物（羟丙甲纤维素）的外层阶段。有很多盐酸二甲双胍的缓释配方被FDA批准。这些配方的范围从简单的单一亲水骨架系统到与含有或不含有水的不溶性聚合物（包括肠溶聚合物）合用的骨架系统及完全水不溶性骨架。尽管这些配方的设计和组成不同，但是它们在体外或体内（生物等效性）测定时都能达到相似的释放曲线。

亲水骨架片的生产方法

亲水凝胶骨架片可以采用传统的片剂生产方法，即直接压片（DC）、湿法制粒或干颗粒法（滚压法或重压法）。 由配方自身性质或纯粹由生产者的偏好来决定。

HPMC聚合物通常有很好的可压性、机械强度。有报道，高分子量的HPMC可能比低分子量经受更少的塑性流变。因此需要更高的压力而变形。在一个骨架片配方中，含有直接压片的辅料和其他成分可以保证这个配方直接压片时具有可接受的机械性质。

水性湿法制粒通常采用一个喷雾系统来避免软材中形成粘块。粘合剂的加入不是必须的，因为HPMC本身具有很好的粘合性能。颗粒过湿或粘合剂浓度高过最佳用量，都可能负面影响颗粒的可压性。为了在制粒中减少过湿软材的形成和提高工艺效率，最近推出了一项新的泡沫制粒技术。在这种方法中，用一种简单的泡沫装置，空气被混合并入传统的水溶性聚合的粘合剂中，比如低粘度的粘合剂，从而产生泡沫。这种为实现制粒的泡沫的应用导致了聚合性的粘合剂的表面积和体积的增加，从而通过粉层提高水/粘合剂系统的功能。

当亲水凝胶骨架片被制备且所用聚合物用量适宜时，压片力对药物释放的影响是最小的。有人可能把压片力的变化和片子的多孔性联系。但是，亲水凝胶骨架片的多孔性是与最初的致孔性无关。预计压片力对药物释放速率影响很小。一旦有足够的片子硬度适合于工艺进行，片子的硬度对药物释放曲线将很少有进一步的影响。为了保证稳定的致孔性和避免空气卷入干燥片芯，在生产骨架片时必须考虑一个预压步骤。

据报道，压片速度对片子的抗张强度有反向的影响。而且推荐低压片速度。稳健的配方，也就是对例如颗粒过湿效应或变化的片子硬度等生产工艺的变化不敏感，可能从含有内加更少量的HPMC和外加剩余的HPMC的配方中得到。

总结

在设计缓释骨架片处方时，药物溶解性和剂量是最重要的考虑因素，处方设计者可通过应用恰当粘度等级的聚合物设计出基于扩散、扩散和溶蚀或溶蚀机理的骨架片。对于水溶性药物，高粘度HPMC（美多秀?K4M CR、K15M CR或K100M CR）易于形成稳定的扩散控制系统；对于难溶于水的药物，应采用低粘度HPMC（美多秀?K100LV CR和E50LV CR），溶蚀是最主要的释放机理。根据药物的溶解性，有时可将不同粘度的聚合物混合使用来获得中间粘度级别的HPMC，从而得到所期望的药物释放动力学。

聚合物用量也是HPMC骨架片中控制药物释放速率的主要因素。根据药物剂型、剂量大小和期望的释放速率，聚合物的用量通常为20％~50％（w/w），考虑到配方的粗放度，即既能保证药物释放的重现性，又使来自原料或生产工艺的微小变化对药物释放行为的影响不敏感，推荐聚合物的用量通常为≥30％（w/w）。

HPMC颗粒大小则是另一个重要的影响因素。颗粒越细，聚合物水化速率越快，从而能更好地控制药物释放。在亲水性缓释骨架片中，推荐使用细颗粒大小的聚合物（如美多秀?K Premium CR，90％的颗粒直径小于149μm或小于100目筛）。

HPMC亲水性骨架片采用传统的制备方法制备，如直接粉末压片（DC）、湿法制粒或干法制粒，不同方法的选择依赖于配方性质或制备者的喜好，或以上两种原因皆有。当片子具有足够大的硬度（能够经受处理过程）和使用了最佳聚合物用量时，压片力对亲水性骨架片药物的释放影响很小，为保证片子质量的一致性，在生产过程中增加预压步骤可能是不得不考虑的一步。在湿法制粒过程中，HPMC一部分内加，一部分外加可能是有益的。

总体来讲，采用水溶性聚合物（比如欧巴代或低粘度HPMC）亲水性骨架片，不会改变药物的释放曲线；采用水不溶性聚合物包裹，如含有或不含有渗透调节剂（比如低粘度HPMC、乳糖、PVA等等）的乙基纤维素可调节HPMC骨架片的药物释放曲线。为更进一步调节和优化HPMC骨架片中的药物释放，还可使用其他非离子/离子型聚合物、水不溶性聚合物、多糖或疏水性辅料。

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木虫 (正式写手)
泵用机械密封的泄漏原因及维修方法
熊豫鲁 栗 婷
（利君集团西安制药厂，陕西西安710077）
摘 要：介绍了泵用机械密封的结构和工作原理，分析了影响机械密封泄漏的因素，探讨了不同泄漏情况的维修方法。
关键词：机械密封；泵用；泄漏；维修方法
泵是制药企业输送液体物料不可缺少的设备，多年来机械密封的泄漏问题一直困扰着维修人员。当然机械密封泄漏的原因是多种多样的，不可一概而论，但要做到准确判断、迅速找到原因，从而制定合理的维修方案，就必须对机械密封的结构、工作原理以及影响其正常工作的因素有所了解，这样才能事半功倍。在此结合多年积累的有关泵的维修经验，归纳了机械密封泄漏的原因，总结出针对不同现象的维修方法。
1         机械密封的结构特点和工作原理
机械密封是一种广泛应用于旋转轴上的动密封组合件，又称端面密封。它由至少一对垂直于旋转轴线的端面组成，通过流体压力和补偿机构弹力（或磁力）作用于此端面，再加上辅助密封的配合使接合面贴合并保持相对滑动，从而达到防止流体泄漏的目的。机械密封的工作原理是旋转环与轴间形成极薄的液态膜，阻止介质泄漏，又使端面得以润滑，由此达到密封的效果。机械密封常用于泵、压缩机、反应搅拌釜等旋转式机械。
泵的密封方式常见的有2种：机械密封和软填料密封。它们各自有着不同的特点，也适用于不同的场合。正确地选用有利于降低成本，提高工作效率。机械密封与软填料密封相比具有以下优点：
(1)密封可靠。在长期运转中密封状态很稳定，泄漏量小，其泄漏约为软填料密封的1%。(2)使用寿命长。在油、水介质中一般使用年限可达1～2 a以上，在化工介质中能够稳
定使用6个月。
(3)摩擦功率消耗小。其摩擦功率仅为软填料密封的10%～50%，对轴或套的磨损基本可忽略不计。
(4)维修周期长。端面磨损后在一定范围内修补，仍可满足使用要求。
(5)抗震性好。对旋转轴的振动、偏摆以及轴对密封腔的偏斜不敏感。
当然，与软填料密封相比，机械密封的结构复杂，零部件加工要求高，成本高；对人员的要求是安装与更换时操作者需具备一定的技术水平，掌握钳工的基础知识，了解机械密封的结构特点，尤其对泵运行中的突发事故的处理，要求维修人员具备一定的业务知识和经验积累。
2         影响泵用机械密封使用效果的因素
影响泵用机械密封使用效果的主要因素有选型、安装、日常维修保养等。
2.1 选型
合理的选型是泵安全正常运行的前提。机械密封选型是根据使用时介质的工作压力、温度、轴径、介质特性、安装环境、允许泄漏量等参数加以选择的。在工厂使用过程中，可依据JB 1472—75对各种标准泵用机械密封进行选择使用。
2.2 安装
在合理正确地选择了机械密封后，安装是确保机械密封发挥功效的重要环节。安装过程中首先应强调的是：
(1)安装过程应始终保持清洁，特别是旋转环和静止环密封面及辅助密封圈表面应无杂质、灰尘，决不允许用不清洁的布擦拭密封面。可在动静密封环的摩擦面涂以少量机械油，以防在空试水泵时导致密封面损坏。
(2)不允许用铁质工具用力敲击密封件，旋转部件应小心地套在轴上，并分几次均匀地拧紧固定螺栓，最后要用手向后压迫旋转环，观察旋转环是否能轴向浮动。特别需注意的是动环与静环间的正向压力调节到以刚好能封住工作介质为宜，防止机械密封在短时间内发生损坏现象。
(3)安装时机械密封的密封面要有一定的比压（0.4～0.6 MPa），从而达到密封的目的，两端面的紧密程度可通过弹簧调节。为了保证一定的比压，要求泵轴的轴向窜动量≤0.5  mm。
(4)泵轴的绕度不能过大，过大会造成机械密封的2个密封端面之间受力不均匀，液态膜无法形成，丧失密封作用。
(5)由于振动会对泵的机械密封产生破坏作用，故要对泵座采取适当的减震措施。
2.3 日常维修保养
(1)启动前应对机械密封进行全面检查，并检查附属装置和管线是否按要求安装到位。
(2)启动前要进行静压试验，一般静压压力为0.2～0.3 MPa。静压试验合格，将密封腔内充满液体，手动盘车。
(3)对于利用泵外封油系统的机械密封应先启动封油系统，停车后最后停止封油系统。泵启动后若有轻微泄漏现象，应观察一段时间。如连续运行4 h后泄漏仍不减少，则需停泵检查。
(4)做好日常的巡回检查和记录，特别需注意的是：泵的操作压力应平稳，压力波动建议≯0.1 Mpa。
(5)密封情况的检查，当其泄漏超过标准时，重质油≯5滴/min，轻质油≯10滴/min，如观察2天后仍无好转迹象，则应停泵检查密封装置。
(6)应注意做好运行中的润滑、冲洗、冷却等措施。
3 泵用机械密封常见故障及维修方法
3.1 在运转中经常发生的泄漏现象
(1)动静环接触面变形引起的泄漏。当端面比压过大，磨擦热易引起动静环的热变形；当然安装零配件过程中若有受力不均现象，也会引起端面变形。处理办法：拆开机械密封检查动静环端面是否过热变形，若是则需更换，若为装配造成则可按照规范进行重新装配。
(2)摩擦副内夹入结晶颗粒等杂质。处理办法：拆开后清洗，检查端面磨损，根据具体情况进行修复。
(3)辅助密封件由于选材不当，导致被工作介质熔胀失去弹性。处理办法：更换新密封件，选择相匹配的机械密封。
(4)动静环密封面对轴线不垂直度误差过大。处理办法：检查泵轴的绕度，超标进行修复或更换。
(5)动静环与圆套件形成水垢不能及时补偿磨损位移。处理办法：清垢。
(6)长期运转导致动静环端面严重磨损。处理办法：更换机械密封。
总之，由以上原因造成的泄漏现象，应在设备检修时对损坏件进行认真检查并分析原因，对症进行处理。
3.2 机械密封产生突发性泄漏现象
机械密封突发性失效现象一般由以下原因造成：如泵出现强烈振动、抽真空等原因破坏了摩擦副的工作状态、补偿弹簧发生断裂、防转销脱落或传动销断裂、辅助装置有故障使动静环冷热骤变导致密封面变形或产生裂纹。出现上述故障时必须更新机械密封后再使用，同时找出运行过程中的问题所在，便于做好预防工作。
3.3 停泵一段时间再开动时发生的泄漏
当摩擦副附近的介质出现凝固、结晶、积垢、弹簧锈蚀导致断裂等任何一种情况均会引起泵开动运行时发生泄漏现象。要彻底杜绝此类现象的发生，必须要做好泵启动前的各项检查和准备工作。
3.4 加水或静压试验时发生的泄漏
由于没有按规范安装机械密封，加水或静压试验时就会发生泄漏。安装不规范有如下几种表现：
(1)动静环接触面不平，安装时发生碰伤或损坏，导致密封失效；
(2)动静环密封圈尺寸有误，损坏或未压紧；
(3)动静环表面有异物如铁锈或砂尘夹入；
(4)动静环上的密封圈漏装或安装时强行挤入导致损坏；
(5)动环紧定件没安装到位，使弹簧座后退；
(6)当用手盘动泵轴时，如泄漏有明显的方向性则可能是由于弹簧力不均匀或密封腔体和轴的垂直度超差所致。
对以上原因所致的泄漏现象，应根据产生原因进行处理。
3.5 由于安装、运行等引起的周期性泄漏
运转中如果泵叶轮轴向窜动量超标或轴发生周期性振动以及工艺参数操作不稳定时，密封腔内压力也会经常发生变化，从而导致机械密封产生周期性泄漏。对这些原因引起的机械密封泄漏现象应在安装时严格控制泵轴的轴向窜动量，及时更换间隙超差的轴承。对轴的圆跳动量应控制在标准以内，必要时应更换新轴。
3.6 由于压力产生的泄漏
压力造成的泄漏主要有以下2种：
(1)高压和压力波造成的机械密封泄漏，是因为弹簧比压力及总比压设计过大和密封腔内压力超过3 MPa，使密封端面比压过大，液膜难以形成，导致密封端面磨损严重，发热量增加，使密封端面发生热变形。处理办法：在装配机械密封时，弹簧压缩量一定要按规定进行，不允许有过大或过小的现象，高压条件下的机械密封应采取措施。为使端面受力均匀尽量减少变形，可采用硬质合金、陶瓷等耐压强度高的材料，并加强冷却的润滑措施，选用可变形的传动方式，如键、销等。
(2)真空状态运行造成的机械密封泄漏泵在启动、停止过程中，由于泵进口堵塞，抽送介质中含有气体等原因，有可能使密封腔出现负压，引起密封端面干摩擦，内装式机械密封便会产生漏水（气）现象，真空密封与正压密封的不同点在于密封对象的方向性差异，而且机械密封也有某一方向的适应性。处理办法：采用双端面机械密封，这样有助于改善润滑条件，提高密封性能。
4         结语
机械密封的泄漏是泵运行中常见的问题，解决的办法应从机械密封的选型开始就层层把关，而不仅仅是亡羊补牢。机械密封是一种要求较高的部件，在使用时对装配、日常维护都有要求，所以出现问题应全面分析影响机械密封的各个因素，寻找其根源，从而采取有效的解决办法，同时需做好日常维护和保养，确保泵安全运行。
作者简介：熊豫鲁，车间设备主任，从事设备维修和管理工作，熟悉动力设备的维修。

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木虫 (正式写手)
压片机加料方式的比较及性能分析

李 红
（聊城万合工业制造有限公司，山东 聊城 252022）
摘 要：简单对比了国内几种压片机加料器的加料方式，为厂家设备选型提供参考。
关键词：压片机；加料器；加料方式；比较
国内压片机的品种很多，加料方式也是各不相同。本文将几种最基本的加料系统进行归纳总结，对其结构和使用性能进行比较，以便于制药厂家能选取最适合于自己的机型。
1         加料方式的结构特点及其压片过程比较
国内压片机的加料系统一般分为３种：单冲压片机的靴式加料系统、普通中低速旋转式压片机的月形栅式加料系统、亚高速及高速压片机的强迫加料系统。
1.1 单冲压片机的靴式加料系统
靴式加料系统的主要结构如图1所示。加料器外呈靴形，由凸轮带动在冲模上平面左右摆动完成加料、刮平和推片动作。

靴式加料系统的工作过程如图2所示。（1）加料。上冲抬起，加料器移动到模孔之上，下冲下降到适宜深度（使容纳的颗粒重恰等于片重），加料器在模上面摆动，颗粒填满模孔；（2）刮平。加料器由模孔上离开，使模孔中的颗粒与模孔的上缘持平；（3）压片。上冲下降，并将颗粒压成片；（4）推片。上冲抬起，下冲随之上升到恰与模孔缘相平，此时加料器又移到模孔之上，将药片推开落于接受器中，同时下冲又下降，模孔内又填满颗粒进行第2次饲粉，如此反复进行。  

1.2 普通中低速旋转式压片机的月形栅式加料系统
普通中低速旋转式压片机的月形栅式加料系统如图3所示。

月形栅式加料器固定于转盘的模盘上，加料器的底面与模盘表面保持一定间隙（0.05～0.1 mm），当旋转中的模圈从加料器下方通过时，栅格中的药物颗粒落入模孔中，多个弯曲的栅格板造成药物的多次填充，加料器最末一个栅格装有刮粉板，它紧贴于转盘的工作平面，可将转盘及模圈及模圈表面的多余颗粒刮平带走，随后下冲再有一次下降，以便在刮粉板刮料后再使模孔中的药粉震实。
月形栅式加料器的压片过程如图4所示。

（1）充填。下冲在加料斗下面时，颗粒填入模孔中；（2）刮平。当下冲行至充填轨上平面时经刮粉板将多余的颗粒刮去；（3）压片。当下冲行至下压轮的上面，上冲行至上压轮的下面时，二冲间的距离最小，将颗粒压制成片；（4）推片。压片后，上、下冲分别沿导轨上升和下降，下冲行至出片轨的上方时将片剂推出模孔，并被刮片板导入容器，如此反复进行。
1.3 亚高速及高速压片机的强迫加料系统
强迫加料系统（图5）是近年来广泛应用在亚高速和高速旋转式压片机上的一种加料系统，主要由3部分组成：料斗、加料电机、强迫加料器。

料斗主要起存放物料的作用，其下部与强迫加料器相连 ；加料电机是强迫加料器的动力源，变频调速；强迫加料器又可分为齿轮箱和加料器2部分，齿轮箱将加料电机的动力传递到加料器的两个拨料叶轮上，两叶轮逆向旋转，将物料强制充填到中模孔中，其压片示意如图6所示。

强迫加料系统的压片过程同月形栅式加料系统基本相同，也是分为充填→刮平→压片→推片4个步骤。
2 3种加料方式片重差异的比较
现在的加料方式都是用物料的体积来控制片重，g=ρv（其中g为充填的物料重量，ρ为物料密度，v为充填的物料体积），现在充填的体积是一定的，那片重就是由物料的密度决定的，而物料的密度又决定于物料的颗粒均匀度和松散度。
单冲压片机的靴式加料系统和中低速旋转式压片机的月形栅式加料系统都是靠物料的自重自然落料的，粉末状的物料一般不适合这两种方式，因为粉末的流动性一般不如颗粒状物料。但是颗粒状物料如果颗粒不均匀或流动性差的话，也会影响到片剂的重量差异。所以，这两种加料方式对物料种类及颗粒状况的要求会更苛刻一些。
亚高速和高速压片机的强迫加料器可以对中模孔进行强制填充，所以它可以压制粉末状的物料，而且对颗粒状物料的要求也比前两种加料器相对宽松一些，片重差异也更稳定一些。
3 各种加料方式的性能比较
3.1 靴式加料系统
单冲压片机靴式加料器中的药粉随加料器摆动容易造成药粉分层，且压片是单侧加压（上冲加压），所以压力分布不均，易裂片，噪声大。另外，生产效率比较低，一般单冲压片机产量为60～80片/min，故仅适用于实验室和大尺寸片剂生产。
3.2 月形栅式加料系统
目前，普通中低速旋转式压片机的月形栅式加料系统在生产中应用非常广泛，这种加料方式需先将物料制成大小均匀、有良好流动性的颗粒，依靠物料颗粒的自重加料，并通过多个弯曲的栅格板使药物得到多次填充，所以充填充分、平稳，片重差异小。旋转式压片机的上下冲能够同时加压，压力分布均匀。而且，国内大部分中低速压片机都设计成转盘前后放置2套加料系统，这样转盘转动1周，每套模具可充填2次，压制2片，其生产效率大大提高，普通ZP35D型压片机的产量可达1 900～2 200片／min，所以这种加料方式的压片机可用于制药厂家大规模大批量生产。
但是，这种加料系统也存在一些缺陷：（1）对物料颗粒要求严格。在压片前要对物料进行制粒，颗粒的流动性要好，颗粒大小要均匀，其生产成本会增加；（2）充填时间不能太短。因为这种加料方式是物料颗粒依靠自重充填进模孔中，所以充填要保证一定的时间，这样其转盘速度也不能提得过高，否则充填不充分，片重差异达不到标准。
3.3 强迫加料系统
强迫加料系统既可使用压制制成颗粒的物料，也可使用压制粉末型物料。因为物料得到强制填充，所以填充时间可以大大缩短，相应其转盘的转速也可以提高很多，因此这种加料方式一般用在亚高速和高速旋转式压片机上，高速压片机的转盘最高转速可达80 r／min。随着设计生产技术日趋成熟，这种压片机也被一些大中型制药厂家所青睐。
虽然强迫加料系统的优点很多，但也存在一些不足：（1）甩粉现象。因为转盘转速提高了，所以加料器中流出的多余物料会被甩出，造成物料的浪费，且粉尘增多；（2）料斗漏料不畅。因为料斗结构的特殊性（上口大，下口小，且带有斜坡），会使一些流动性不好的物料（大多为不经制粒的粉末物料）流动不畅，造成片重差异不稳定。
3.4 各种加料方式的优缺点
由以上分析，可概括几种加料器的优缺点，如表1如示。
表1 几种加料器的优缺点
加料系统       | 靴式加料系统|    月形栅式加料系统      |     强迫加料系统
适应的压片机| 单冲              |中低速及亚高速旋转式   |亚高速及高速旋转式
落料方式       |自然落料        |自然落料                        |强制落料
片重              |不稳定           |稳定                               |稳定
适宜物料种类|颗粒               |颗粒                               |颗粒或粉末
生产效率       |低                   |较高                              |最高

4         结语
综上所述，几种加料器各有长处，也各有不足，制药厂家可以根据自己的实际情况选择适合于自己的压片机。为了最大限度地发挥各种加料器的优势，弥补其不足，聊城万合工业制造有限公司新近研制了升级版亚高速旋转式压片机，这种压片机既可以安装月形栅式加料器，又可以安装强迫加料器，用户可以根据物料的特点自行更换，拆装非常简单方便，不用借助任何工具，极大地方便了用户。
作者简介：李红（1970-），女，山东聊城人，工程师，研究方向：压片机设计开发。

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9楼2010-01-23 11:58:27
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木虫 (正式写手)
片剂生产中的常见问题及压片机结构改进

                                  施昊韫陈岚
                  （上海理工大学医疗器械与食品学院制药技术与设备研究所，上海 200093）
摘要：归纳了目前片剂生产中存在的问题，并对近年来压片机结构的研究进行了较详细的总结，探讨了这些结构上的改进对片剂生产的影响。
关键词：压片机结构；片剂；冲模；片重差异
随着科技的进步与发展，人民生活水平大大提高，对一些保健品和药品的需求量日益增加。而片状剂型的药品、保健品因其剂量准确、质量稳定、定量合理、服用方便、便于识别等优点，已成为品种多、产量大、用途广的剂型之一。片剂的生产设备压片机的性能直接关系到片剂的生产质量，因而人们对压片机的结构研制给予了极大的关注。下面将对片剂生产中的常见问题及相关装置的结构改进予以分析。
1 冲模磨损
冲模是压片机的重要配套零件，传统压片机的冲杆和中模都是用钢材制成。在压片过程中，粉末与冲模壁和上下冲杆间都会产生摩擦，这种摩擦会减小粉末轴向和径向力的传送，使得粉末内气孔和密度分布不均，严重时还会导致片重变化很大，出现裂片、叠片，出片时机器损坏等问题。而且摩擦会产生热量，高温会影响热敏性药物的稳定性。
常用的办法是在冲模上涂润滑剂来减小磨损或者更换新的冲杆。润滑剂多为疏水性物质，可延长片剂的崩解时限，阻碍水分进入片剂内部，故用量越大、影响越大。但是常用的润滑剂为硬脂酸镁（从动物体内获取），不易大量使用，而且人体若过量吸收硬脂酸镁，易诱发结石。
为了减小冲模的摩擦，有研究者想到了用氧化锆来代替钢材的想法。如图1左为氧化锆制冲模，右为钢制冲模。氧化锆韧性好，在工程应用中是理想的耐磨材料，硬度高、耐磨，从而延长了磨具的使用时间。摩擦系数低，可以减少压缩粉末的时间，更重要的是能减少出片时间。另外，氧化锆抗静电、无磁性、低导热率，不会因为摩擦生热而对药片的性能产生影响，是理想的制造冲模的材料[1]。

2 片重差异
在《制剂通则》片剂篇中对重量差异的规定是：“平均重量0.30 g，重量差异限度±7.5%；平均重量≥0.30 g，重量差异限度±5%”。实际生产中片剂的重量差异常常超过这个规定。传统压片机都是在主压处并且固定厚度下，用压力传感器测压力变化来控制药片的片重差异 [2]。
Courtoy公司则采用了新的方法，即在预压处测量固定压力下的厚度变化。此时物料受到均匀压力时，其厚度与重量成正比。而保证均匀压力的就是空气补偿器（Air compensator）[4]，如图2所示。

这个空气补偿器装在预压和主压位置上。活塞固定在压轮上，空气补偿器与压轮连接。活塞在充满压缩空气的气缸中竖直移动。气缸的空气压力是事先设定的，由压力控制阀和一个气体膨胀室保持压力固定。因为气缸的表面积和空气压力是固定的，所以压缩压力也是固定的。这样就可以保证压力平衡，其被称为“厚度恒定压片”。在预压阶段，通过改变药片厚度来控制压力，使主控系统重新获得校准，并且不会影响药片的最终厚度或重量。而主压力及药片硬度会随物料的特性不同而有所变化，如果药片过硬就会被人工或自动检测并停止压片。最终主压处的压力传感器测出各个不同的主压力，从而计算出一个移动平均数，这个平均数信号用来调整主压的大小，以确保这个数值在预先设置的范围内。
3 生产效率低
传统压片机都有中模和中模螺栓，如36冲，则有36个中模和36个中模螺栓，零部件个数众多，且一旦发生损坏，拆卸更换很难，而且必须停车修复，使得生产效率大大降低。于是FETTE公司想出分段中模台的设计，传统转台与FETTE公司分段中模台对比如图3所示。


传统压片机需要逐一把每一只中模装入中模台板中，再用螺钉逐一紧固。如此在更换产品或清洗时非常耗时，而现在压片机只需要3～5个分段中模台，每个中模台只需2个卡箍和2个螺钉紧固即可。这些独立的分段中模台按所需压片的模腔尺寸直接做在中模台板上，不再有单独的中模。该设计具有可以缩短装配时间，减少产品损失（中模和中模孔间的缝隙不存在，不再有残留粉末），清洗方便（水平螺纹孔不存在了），提高技术稳定性（人工装配次数减少，从而差错次数也降低）等优点[5]。
同时Courtoy公司也研发了类似的中模台，与FETTE不同的是，他们的中模台是一体而不是分段的[6]。如图4所示。

德国KORSCH公司研发了可移动转盘，如图5所示。这种新的转盘设计可以完全自动移开整个转台和凸轮架以及压片工具。同时，一个很轻巧的电子移动手可以快速拆卸或安装自动可移转盘。而且，在10 min内就能更换转盘（包括中模，上、下冲杆和凸轮）[7]。

4 清洗困难
在对压片机的清洗过程中，用于安装中模螺栓的水平螺纹孔一直是个清洗难点。因此，Courtoy设计了一个新型结构，如图6所示。中模仍保留，但是不用中模螺栓固定，而是用圆台型的中模加紧装置，它可以夹在中模孔中，起到固定作用。在这个设计中，零件都具有光滑表面，且形状简单，清洗方便[8]。

另外传统压片机都是竖直放置的，在清洗后水可能难以排出，延长操作时间，从而影响片剂生产的效率。于是英国的Manesty公司发明了一种倾斜机构（tilting mechanism）[9]，如图7所示。这种内置式的提升机构可以使整台压片机倾斜一定的角度，然后把水引到排水点，从而缩短了清洗时间。

在加工完一批药片时，传统压片机需要对整台机器都进行清洗。Courtoy公司研发了Modul D型压片机采用集成组合的设计技术。所有和产品接触的零部件包括冲模，全都装在一个可更换压缩模块上（Exchangeable Compression Module，ECM），如图8所示，完全不需要清洗压片机内部，只需要离线清洗模块，停机时间减到最少，大大提高了生产效率[10]。

一批产品加工完成之后，操作工可以简单迅速地取出一个ECM，用另一个清洁的ECM来替换它。整个更换过程不超过30 min，而传统的压片机需要8 h。迅速改型使得加工小批量、高附加值或高毒性的产品更加经济。
5 结语
在压片机领域，国内药机企业对压片机结构的研究还不够深入，有待进一步探索。然而以上的研究结果已经显示，世界著名压片机制造商已在结构上做了许多改进，揭示了结构对片剂生产的重大影响。因此，国内相关厂家亟待加强新型结构的研究，开发具有中国自主知识产权的压片机，从而真正提高片剂的生产质量。
  [参考文献]（略）

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木虫 (正式写手)
冻干机制冷与真空系统的维护及常见问题

王洪跃
（武汉生物制品研究所，湖北 武汉 430060）
摘 要：从冻干机的制冷与真空系统2方面分析了其日常维护和常见问题。
关键词：冻干机；制冷系统；真空系统；日常维护保养；维护措施；常见问题
冻干机被广泛应用于药品生产，然而，由于冻干生产过程的不可间断性，一旦冻干机出现故障将严重影响生产，给企业带来损失。因此，笔者就其中重要的制冷与真空2大系统的日常维护和常见问题进行分析，希望对冻干机使用者能有所启发。
1  制冷系统
1.1  日常维护保养
（1）每次开机前要例行检查：1）所有截止阀（压缩机吸排气阀、供液阀、手阀等）是否处于开启状态；2）各压力表读数是否正常（0.6～0.7 MPa）；3）压缩机油位是否正常（1/4～3/4）；4）冷却水压力（0.1 MPa以上）、温度是否正常。
（2）送电后应注意：1）压缩机是否自动收液；2）油压差是否复位等；3）检查曲轴箱的加热器加热情况，曲轴箱的温度应高于环境温度20 ℃。
（3）开机后要注意：1）压缩机运行声音是否正常；2）制冷管路是否有异常振动；3）压缩机本身的振动是否最小；4）视液镜流量是否正常；5）膨胀阀结霜情况；6）压缩机回霜情况。
（4）压缩机冷冻机油视情况每半年或1年更换1次。
（5）水冷凝器需定期清洗，一般为1年。可拆洗，也可用水处理清洗剂进行循环清洗。对于风冷机组，及时清理冷凝器外表面。
（6）注意压缩机不能频繁启动，启动间隔的时间应大于3 min。
1.2 常见问题及处理办法   
1.2.1 高压压力过高，高压报警
（1）制冷剂太多，排气压力高，应放出部分制冷剂。
（2）冷却水温度高，流量不足或水冷凝器结垢。
（3）制冷管道低压段有泄漏，吸入空气。
（4）高压排气阀没开足或损坏，造成排气不畅。
可以通过消警复位按扭进行复位，按扭开关在高压压力继电器上。
1.2.2 油压差报警
（1）回油不畅，造成压缩机曲轴箱内油位不够，油泵吸不到油。一般需换新的油分离器。
（2）油脏，造成油泵过滤器堵塞。需换油，并清洗油过滤器。
（3）油压差继电器失灵。更换新的油压差继电器。
（4）油泵发生故障。更换新的油泵。
（5）制冷系统蒸发不好，有制冷剂进入曲轴箱。将冷冻油带入系统，导致油压过低。关小冷凝器出口的供液阀或调整热力膨胀阀（增大系统的过热度）。
压缩机启动90 s后油压差继电器起作用，若还没有油压差，将报警，报警后可以通过油压差继电器上的复位按扭复位进行消警。
1.2.3 压缩机热保护（电机温度超过85 ℃）
系统的回气量不足，电机没有得到充分的冷却。
解决办法：（1）调整中冷膨胀阀，加大系统的循环量，使电机充分冷却。（2）检查供液管路是否发生堵塞（供液截止阀，干燥过滤器，电磁阀、膨胀阀前的滤网等），如发生堵塞要加以解决。（3）检查回气管路和压缩机的吸气过滤器有无堵塞，有堵塞进行修复。（4）检查是否缺少制冷剂，如缺少需补充。
    电子热保护后报警，将热保护的220 V控制电源关掉重新启动就可消除报警。
1.2.4 水压力报警
（1）冷却水压力低于水压力继电器设定的压力。需确保冷却水压力高于水压力继电器设定的压力；在保证冷却效果压缩机高压不报警的情况下可适当调低水压力继电器设定的压力。
（2）水压力继电器失效。需更换水压力继电器。
只要水压力高于水压力继电器设定的压力，报警即可消除。
1.2.5 压缩机无法启动
（1）高压报警、油压差报警、电子热保护、水压力报警其中一个报警。需找到报警原因，将报警消除。
（2）瞬间启动电流太大，导致热过载保护或空气开关保护。需查出电流大的原因，将热过载复位后即可启动。
（3）压缩机曲轴咬死、活塞缸咬死。需维修压缩机。
（4）控制系统故障，对压缩机没有输出控制。应由我公司软件人员解决。
（5）电器系统故障如PLC故障、交流接触器故障等。在确认电器部件故障后，给予更换。
1.2.6 压缩机在运行时忽然自动停机
（1）在运行时高压报警、油压差报警、电子热保护、水压力报警其中至少有一个报警。
（2）运行时交流接触器故障、过载保护、压缩机电机忽然烧掉。
（3）运行时出现液击或油击，出现活塞或曲轴咬死。
（4）运行时控制程序出现瞬间不稳定，忽然没有输出。
1.2.7 制冷系统制冷效果不好
（1）膨胀阀开启过大或太小。膨胀阀开启过大压缩机本身积霜严重，过液量太大，膨胀阀开启过小，过液量不足。需调节膨胀阀，使压缩机达到最佳工况。
（2）制冷系统堵塞不畅，如过滤器堵塞、膨胀阀堵塞、相关阀门未开或未全开、电磁阀失灵等。需找到堵塞的部位和原因，及时进行清洗。
（3）制冷剂不够。需补充适量的制冷剂。
（4）压缩机阀板上部或汽缸下部的纸垫被击穿或破裂或压缩机吸排气阀片破碎。需更换新的纸垫或排气阀片。
1.3 常见的维护措施
1.3.1 如何检漏
     （1）系统打压，氮气充至1.4 MPa，待高、中、低、油4个压力表平衡后记录各个表的读数，保压数小时（一般为24 h以上）后，看各压力表的读数是否下降，若下降则说明系统的漏点，可用肥皂水涂抹可疑点进行检漏。
（2）用卤素灯检查各可疑点的前提是系统有制冷剂，4个表读数平衡（0.5 MPa以上）。
（3）用高级检漏仪，可以用氦质谱仪，先对管道进行抽真空，抽到极限后关掉真空泵，改用氦质谱仪抽真空，向泄漏可疑点喷氦气，通过氦质谱仪上的仪表显示，可以看出泄漏点具体位置，精度非常高。
1.3.2 如何充注制冷剂
（1）充注制冷剂之前一定要确定制冷剂的质量，确认质量没有问题后方可充注，劣质制冷剂对压缩机和制冷系统破坏力极大，轻则影响制冷系统运行，重则使压缩机损坏。
（2）可从压缩机低压吸入口充注，钢瓶严禁倒置和平躺，充注时禁止空气进入制冷系统。
（3）充注制冷剂之前请先确定系统中是完整性充注还是补充性充注，如果是前者（特
别是刚进行保压检漏操作的），建议先对系统进行抽真空；对于后者请将系统中的空气排放干净后对制冷剂做适当补充。
（4）如果该制冷剂为共沸，则不必将钢瓶倒置和平躺，直接将其充入系统中；如果是非共沸制冷剂，可以考虑将钢瓶倒置和平躺（即出口处为液态），但制冷剂罐口阀门应尽量关小，以免使压缩机产生液击现象。
（5）充注前，请确保连接的管道不泄露，将其连接到制冷剂罐排出口，再打开阀门将连接管道内的制冷剂排除，再将连接管道的另外一端连接到气液分离器上的角阀上；观察各个压力表的压力值，视镜上的气泡数量以及压缩机的回霜多少来确定制冷剂的充注量。
1.3.3 如何调节膨胀阀
（1）顺时针方向旋转可以调小膨胀阀流量，逆时针方向可以调大膨胀阀流量。
（2）压缩机吸气口结霜的多少、视液镜中气泡的多少能间接反映出膨胀阀开启程度，在调节膨胀阀时每次调节量不可太大，两次之间的时间间隔不低于15 min，以便观察系统的运行趋势。膨胀阀一经调定，就不要再动，除非工况变化很大。
1.3.4 如何收液
先将水冷凝器出液阀关闭，启动压缩机，10 s后打开板冷电磁阀和冷凝电磁阀，运行压缩机5～8 min，检查压缩机中压，中压压力在0 kgf/cm左右停止压缩机运行，同时将水冷凝器进液阀关住，氟里昂即收液到水冷凝器里了。
1.3.5 更换清洗过滤器
制冷系统运行超过1年后建议更换干燥过滤器的滤芯和回气过滤器的滤芯。最好是1年更换1次，不能更换的应拆下用汽油进行清洗。
1.3.6 如何换冷冻机油
1.3.6.1 冷冻油的使用
    一般来讲，制冷系统首次运行100 h后要更换冷冻油，再次运行10 000～12 000 h后要更换冷冻油，换油时只要油液位露出视镜的1/4即可，切不可多加，油多了很容易造成油击。一般都应按照厂家规定的要求使用专用的冷冻机油。
1.3.6.2 冷冻油的更换
（1）关闭压缩机吸气阀，手动复位油压安全控制器，启动压缩机，将压缩机内制冷剂排入系统中，待压缩机内的压力与大气压平衡时，关闭压缩机（切断电源），关闭压缩机排气截止阀，此时压缩机内压力还会有所回升，打开排气截止阀上的接头，放净存气。
（2）从压缩机放油口拧下放油堵，取出油过滤器把脏油放出。
（3）用汽油洗净油过滤器油堵上的金属粉末，晾干后重新装入并拧紧放油堵。
（4）将压缩机视油镜左上方丝堵拧下，用充油管与油桶相连，将压缩机抽真空，冷冻油靠大气压力的作用自动吸入压缩机。
（5）换油量只要露出压缩机油视油镜1/4即可，再拧上丝堵。
（6）用真空泵抽出压缩机内的空气。
（7）打开压缩机吸排气截止阀，即可使压缩机投入运转。
1.3.7 如何排放制冷系统空气
   将水冷凝器出液阀关闭，启动压缩机，过10 s后打开板冷阀和冷凝阀，连续运行5 min后关闭压缩机，过10 min后，让制冷剂冷却成液体，空气全部在液体上面，通过水冷凝器进液阀，拧开旁边的螺母，顺时针拧阀杆，即可排放空气。
1.3.8 压缩机的液击问题
    液态制冷剂或润滑油随气体吸入压缩机气缸时会损坏吸气阀片。液击可以在很短时间内造成阀片、活塞、连杆、曲轴、活塞销的损坏。减少或避免液体进入气缸就可以防止液击的发生。液击最常见的现象是造成吸气阀片断裂和连杆断裂。
    引起压缩机液击的液体主要为以下几种：（1）回液，即从蒸发器中流回压缩机的液态制冷剂或润滑油；（2）带液启动时的泡沫；（3）压缩机内的润滑油太多。
2 真空系统
2.1 日常维护保养
（1）开启真空泵前，要检查真空泵的油位（一般为油视镜1/2）。
（2）开真空泵、小蝶阀前，要保证前箱门关好，所有阀门都处于关闭状态。真空泵对箱体开始抽真空前，一定要保证后箱是干燥的，如果有水汽，则要使冷凝器温度低于-45 ℃，而且整个冻干过程中冷凝器温度要保持在-45 ℃以下，以免将水汽抽入泵体，影响真空泵的工作。
（3）若所配的真空泵和罗茨泵需要水冷的，一定要保证冷却水先于真空泵开启前到位，运行过程中可以用手触摸一下泵体的温度。罗茨泵启动不宜太早（由电接点压表控制）。
（4）真空泵油需定期更换，其周期一般为1年1次。真空泵运行时，要注意液位表内油色的变化，如果在运行的过程中在油的上部分出现由白色的小液滴状构成的白色浑浊现象，则说明有水汽或有机溶剂进入真空泵，请将气振阀门打开一段时间（根据实际情况而定，一般为1 h左右）；如果泵油长时间地全部出现乳白色、黑色或其他颜色，说明油已经变质乳化，需要对真空泵油进行更换。
（5）运行真空泵后，请先别打开小蝶阀，让真空泵对真空管先抽一段时间，观察真空泵运行时是否产生杂音，是否能在正常的时间内抽到极限真空。如果有变化，则请先检查真空泵油是否变质、泵头电磁阀是否正常开启、泵头上的各个连接部分是否存在松动现象等。
2.2 真空不理想的原因及处理办法   
2.2.1 真空泵性能下降
    先观察真空泵油位及油是否被污染，若真空泵油质量明显下降，有乳化现象后，需立即更换，并查明原因，若真空泵吸入少量水分，可打开气镇阀，1 h后观察真空泵油是否改善，真空度是否下降。若真空泵经多次换油仍无明显改观，可视为真空泵故障，需对真空泵进行检修。
2.2.2 系统泄漏
    请用排除法逐一检查可能漏的点、阀门、相关的密封圈。
2.2.3 箱体内部有水
    冷凝器化霜不彻底，水没有排干，导致在箱体底部的水不断挥发而影响抽真空。
2.2.4 真空规管出现问题  
（1）真空规管在使用的过程中内部进入了一些水分或其他挥发性液体导致真空度显示出现跳动、不准确等现象，请用吹风机将其内部吹干后投入使用。
（2）真空规管安装不正确。正确的方法为：规管垂直安装、安装位置要接近抽气口、远离放气口。
（3）操作人员对真空规管的使用不规范，比如在规管带电时对其连接导线任意拔插，规管有负载时任意地去拆卸、搬运时没有能够轻拿轻放等，最终使规管受到破坏。
（4）规管本身的性能随着时间的推移逐步降低，可以用丙酮溶剂对规管内部加以清洗，风干后校核其显示准确性。
2.3 常见的维护措施
2.3.1 真空泵的换油
一定要正确地使用其规定的油号，否则将使泵的性能降低，甚至可能损坏真空泵。
（1）开加油堵头，然后拧开排油堵头，用相应的容器接住排出的废油，排放干净后，拧上排油堵头。
（2）加入新鲜的真空泵油，只要使油位稍微露出视镜即可。运行真空泵5 s后，关闭真空泵，重复（1）的操作步骤。
（3）如果经过步骤（2）后，排出的油仍然很脏，可以考虑重新对真空泵进行清洗。最后加入真空泵油，油面应保持在两条油位指示线之间的1/2（用泵体外壳上的铸出线和标牌上的上、下限表示）。
（4）启动真空泵进行测试，等到泵温升高后，判断其抽真空性能。如果真空还是不理想，可能是泵内积有油泥等沉积物或存在机械方面的原因。
2.3.2 注意事项
    真空泵无论是在使用还是不使用的情况下，操作人员都要对其进行维护，比如每周都要让真空泵打开气振阀，在空载的情况下运行2 h左右；检查泵体是否漏油，工作时是否有杂音等。
    一般来讲药品升华过程中药粉进入真空泵会对泵油和真空泵的旋片造成很大的影响，在真空泵中有水或有污染的情况下工作时，极限压力升高，泵的机械摩擦增大；严重时，泵将无法运转；更严重时甚至会导致电机因过载而烧毁，因此，严禁让真空泵对具有强腐蚀性药物工作，如果对一般腐蚀性不大的药品抽真空，也要视情况进行维护。
（1）第一次开机时一定要先检查循环泵的运转方向（指示灯绿灯为正常，红灯反向）。
（2）每次开机前需观察平衡桶的液位（1/3～1/2）。
（3）开循环泵后，观察压力表读数（正常值为0.1 MPa）。压力表指针是否抖动，若抖动则说明循环系统有空气，需排除空气。排除空气的方式如下：将一根塑料软管的一端连接到导热油管上的排气阀，另一端插入平衡桶；打开排气阀，开启循环泵，使导热油和空气通过该管道进入平衡桶；结束循环的标志为：压力表指针稳定、塑料管道上无明显气泡以及循环泵不再自动切换运行；注意观察导热油进出口温度，特别是进口温度，要保证导热油进口温度显示准确。在操作过程中一定要考虑到循环泵自身也有发热的性能，这就要求操作人员不在进行电加热的时候也要考虑到循环泵的作用。导热油的更换：注意导热流体的性能，一般三元混合液每年换1次，硅油每5年换1次。导热流体的充注：循环回路中装有2个充液阀，分别位于循环回路的最高位和最低位，它们在充注前起排气和保证充液作用。回路经过检漏、干燥、排气后即可充液。充注时，导热流体从平衡桶的液面计上反映出来时，开动循环泵进行排气，边充液边排气，直至排净管路中的空气，充液至平衡桶液面计的1/3处，关闭所有阀门，充注完成。
3         结语
制冷与真空系统是冻干机的2大系统，对冻干过程和最终的制品质量起着决定性的作用，因此也是制药企业员工必须清楚掌握的内容。当然，冻干机还有其他的组成系统，任何一个系统出问题都会影响最终产品质量，只有全部了解掌握了冻干机的结构、原理，才能分析和排除故障，确保冻干过程顺利。
作者简介：王洪跃（1956-），男，项目办主任，从事工程项目技术和管理工作。

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11楼2010-01-23 12:04:40
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kidant

木虫 (正式写手)
超滤在中药提取物分离纯化中的应用

张 锋  武法文
（中国药科大学制药工程教研室，江苏南京 210000）

摘 要：介绍了超滤膜分离技术的基本原理，评述了近年来超滤技术在中药分离纯化过程中的应用与特点，讨论了超滤膜分离技术在使用中所存在的问题以及解决的方法。
关键词：超滤；中药；分离纯化

中药是我国传统药物的总称，其使用以中医理论为基础，具有独特的理论体系和应用形式，充分反映了我国传统文化、自然资源等方面的特点。中医根据阴阳五行说，使用不同性质的药材，使其相辅相成，调和阴阳五行，以达到治疗的效果。中药来源于植物、矿物和动物，尤以植物类药材居多。而植物类中草药的化学成分十分复杂，通常含有生物碱、氨基酸、有机酸、酚类、皂甙、甾体、萜类化合物以及蛋白质、粘液质、鞣质、糖类、淀粉、纤维素、无机盐等[1]。另一方面，中药在使用过程中多采用复方，一个由4～5味中药组成的复方可能含有300～500种化学成分[2]。中药的天然性使其化学成分非常复杂，其有效成分(或有效部位)的确认以及分离纯化对于提高中药的质量，推动中药国际化非常重要。中草药有效成分多为生物碱、苷类、酮类等，提取溶剂一般为水和酒精，常用的精制方法有醇沉法、吸附澄清法、大孔树脂吸附法和超滤法。醇沉过程中有大量沉淀出现，沉淀物的吸附和包埋作用会造成有效成分的损失，大孔树脂吸附由于选择性太强难以保留复方中复杂的有效成分，而吸附澄清法也存在澄清剂的残留问题[3]。相比而言，超滤膜分离具有操作条件温和、能耗低、操作简单、工艺流程短等优点，同时超滤能够保留一定范围内的成分，因此在中药产业中具有独特的作用和较大的应用潜力。将超滤技术应用于中药的加工，以代替传统分离方法，可降低中药生产成本，提高药品质量，推动中药现代化进程。
1         超滤的基本原理
超滤介于纳滤与微滤之间，可截留分子的分子量范围为5×103～5×105um。在超滤膜的工作面上有一层极薄的致密层,层内微孔的孔径约为2～15 nm，滤膜下层为结构较疏松的支撑层,空隙﹥15 nm。这种膜结构使得液体分离过程中当大分子溶质的微粒随溶液切向流经膜表面时，因液体的快速流动使这些物质既不能进入致密细孔而引起膜的内堵塞,也不会停留在膜面上形成表面堵塞；而小分子物质和溶剂则在压力驱动下穿过致密层上的微孔后，即能顺利穿过下部的疏松支撑层,进入膜的另一侧[4]。超滤膜的膜材料主要有纤维素及其衍生物、聚碳酸酯(PC)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚砜(PS)、聚醚砜(PES)、聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)等。
如图1所示，在一定的压力(0.1×106～0.6×106 Pa)下，原液流过膜表面时，水、无机盐及其他小分子物质透过膜，而大分子物质被截留于膜侧，因此实现了溶液的净化、分离与浓缩。

超滤膜截留的分子质量范围为5×103～5×105  um，而大多数中药有效成分的相对分子量不超过1 000 um，无效成分如淀粉、蛋白质、树脂、果胶等相对分子量则在5×104 um以上。因此，选择具有适宜截留分子量范围的超滤膜可实现有效成分与杂质的分离，并可保留中药原有的复方特色，最大程度上发挥药效[5]。

2         超滤操作模式及其应用

与普通过滤不同，超滤采用多孔性不对称超滤膜，在膜的表层实现液—液分离，过滤方式为错流，即料液与膜面平行流动。超滤按操作模式可分为间歇操作和连续操作2类。
2.1 间歇操作
间歇操作按照截留液的循环方式又分为截留液全循环和截留液部分循环2种操作方式，如图2所示。在超滤过程中，为了减轻浓差极化以及膜污染的影响，膜池内必须保持较高的料液流速，因此必须采用截留液大量循环的方式来维持高流速，另外由于膜的渗透通量较小，料液也需要在膜上循环多次才能达到浓缩要求。间歇超滤具有较大透过率，分离效率高，操作简单，设备以及膜面积较小，可实现少量原液的快速浓缩，因而适用于实验室和小规模产品处理。间歇超滤的缺点是处理量小，而连续超滤操作的处理量大，料液在膜上的停留时间短，因此浓缩比低，故需要较大膜面面积

2.2 连续操作
梁万秋等[6]比较了连续板式超滤与间歇板式超滤在头孢菌素C发酵液过滤提纯中的效果，发现连续板式超滤具有膜污染程度小、清洗后膜通量易恢复、滤液质量好、滤液单位均一等优势。


连续超滤按照设备技术分为单级和多级2种，按照截留液的循环方式可分为无循环和部分循环2种，其中单级部分循环和多级部分循环在工艺过程中应用较广。单级连续超滤的特点是超滤过程始终在高浓度下进行，因此渗透量与截留率均较低，为克服此缺点，一般采用多段连续操作。多级超滤各段循环液的浓度依次升高，最后一段引出浓缩液，因此前面几段中料液可以在较低的浓度下操作。连续超滤过程如图3所示。
3         超滤在中药纯化中的应用
采用超滤技术对中药进行分离、浓缩和纯化，其基本工艺流程如图4所示[7]：

药液的预处理是中药膜分离前必不可少的工序。由于中药提取液中一般含有较多的固体和相对分子量较高的杂质，以及容易造成膜污染的胶质等，药液直接采用超滤分离会造成膜的污染，降低膜的使用寿命。因此在超滤之前必须对原液进行预处理。常用的预处理方法为：首先采用离心分离和絮凝沉淀除去较大的固体杂质等悬浮物，然后微滤进一步除去细菌、胶体等物质。由于中药成分中胶质等粘性物质的含量很高，膜的污染现象较为严重，因此最好采用抗污性较好的膜材料，如聚丙烯腈、磺化聚砜膜等[1]。
3.1 中药有效部分(部位)提取
中药成分复杂，各成分在分子量上存在一定差别，选用适宜孔径的超滤膜，可以通过膜的筛分作用将这些成分按分子大小分开。郭立玮[2]从分离的物质基础、分离的目标及可用于分离的性质等方面考虑，探讨了中药复杂体系的膜分离的科学与技术问题，提出中药膜分离技术的工艺设计原则及膜污染防治思路。
近年来，采用超滤技术处理常见中药提取液的研究报道很多，将超滤这种新的技术与传统中药处理相结合，有利于提高中药制剂的质量，推动中药现代化。具体的研究工作可分为具体的研究工作可分为具体的研究工作可分为3个方面：(1)探讨超滤在中药有效成分提取方面的应用[8-10]；(2)研究超滤在中药提取液处理中的工艺条件[11]；(3)超滤过程的工业化及其相关问题[12]。李淑莉等[10]采用截留值为10 000 um的聚丙烯腈膜对较具代表性的7种中药(丹参饮、四妙勇安汤、黄连解毒汤、人参生脉饮、理中汤、黄芪煮提液、水蛭煮提液)煮提液体系的超滤过程进行了初步研究，发现7种体系的相对通量的变化趋势大致相同，同时丹参饮、四妙勇安汤、黄连解毒汤、理中汤4种体系中有效成分的回收率都在60%以上，明显高于醇沉后的回收率。李燕妮[13]采用截留分子量为8 000 um的超滤膜纯化刺参酸性粘多糖，截留率达到97.2％。徐志红等[14]利用截留分子量为10 000 um的磺化聚醚砜(SPES)平板超滤膜纯化银杏黄酮提取物(GBE)粗原料产品，将银杏黄酮的含量由21.3%提高到39.2%。
3.2  超滤技术在中药液体制剂制备中的应用
    新型的液体中药制剂主要包括中药注射液、中药口服液和中药滴眼液。采用超滤技术可以滤除药液中不稳定的胶团、大分子等杂质，提高液体中药制剂的澄明度，同时还可除去热源、鞣质，提高注射液的安全性[15]。
超滤法是制备中草药注射液的有效手段。采用超滤工艺，使注射剂获得稳定的澄明度，适宜于静脉给药。近年来超滤在中药注射剂制备中的应用较为广泛，表1列出了近年来超滤在中药注射剂制备方面的应用。
表1  超滤在中药注射剂制备中的应用
中药注射液 超滤膜、组件 结论 文献
人参皂苷注射液 10 k、30 k、100 k超滤膜 30 k膜去除热原效果好 [16]
丹参注射液 50 k中空纤维超滤膜 超滤法具有较高的除杂率 [17]
伸筋草注射液 6～30 k中空纤维超滤组件 2步超滤除去杂质 [18]
参麦注射液 10 k超滤膜 所得注射剂优于水醇法制剂 [19]
川参通注射液 6～20 k中空纤维超滤膜 脱色、去热源 [20]

中药口服液疗效好、见效快、饮用方便[12]。但中药提取液黏度大，其中所含大量的亚微粒和絮状物等杂质难以用沉降、过滤、浸取等方法精制，而采用超滤法则能有效除去这些杂质，改善中药口服液的质量和外观。需要指出的是，由于中药自身的复杂性，超滤的使用和超滤膜的选择要根据药物的性质、药物的成分来选择[21]。表2列出了超滤技术在一些中药口服液制备中的应用。
表2  超滤在中药口服液制备中的应用
中药口服液 超滤膜、组件 结论 文献
通脉口服液 20 k聚砜酰胺超滤膜 超滤效果不如水醇法 [21]
人参精口服液 70 k聚砜、聚砜酰胺超滤膜 改善澄清度、稳定性和除菌效果 [22]
通宣理肺口服液 6.7 k醋酸纤维超滤膜 产品澄清度外观改善 [23]
麻杏止咳口服液 UF-1 型超滤器 超滤效果优于水醇法 [24]
生脉饮口服液 60～75 k聚砜膜 提高有效成分含量，消除沉淀 [25]


4         超滤技术在中药处理中存在的问题
与传统的处理方法相比，超滤虽然具有操作条件温和、能耗低、操作简单、工艺流程短等优点，但由于中药本身的复杂性和多元性，易造成膜面的污染和堵塞。膜污染是指由于被过滤料液中的微粒、胶体离子或溶质分子与膜存在物理化学作用而引起的各种粒子在膜表面或膜孔内吸附或沉积，造成膜孔堵塞或变小并使膜的透过流量与分离特性产生不可逆变化的现象。膜污染影响膜通量和透过率，同时也会缩短膜的使用寿命。膜污染程度与膜材质、孔径、膜过程的操作压力及待分离体系中大分子溶质的浓度、性质、溶液的pH、离子强度、电荷组成等有关[2]。膜污染的控制是超滤技术在处理中药过程中亟需解决的问题。
目前，防治膜污染主要从3方面来考虑：(1)超滤前对提取物进行絮凝、微滤等预处理，以清除主要的膜污染物；(2)超滤过程中，综合调节流速、温度、电场、pH等因素，以减少膜表面的吸附，如提高膜表面的原液流速，强化冲刷作用等；(3)进行膜的清洗和再生。
由于膜污染的机理仍不明了，因此一方面应加强膜污染理论的研究，另一方面应针对不同的体系积累实验数据和实践经验，开发适于中药分离的膜设备和膜材料，以解决膜污染在膜分离应用中所造成的问题。
5         结语
综上所述，针对中药成分复杂以及有效成分“团组”的特点，超滤技术由于其众多优点在中药有效成分(有效部位)分离纯化中已逐渐取代传统的中药提取液的处理方法，在中药的现代化过程中将起到越来越大的作用。当然现代分析技术以及现代中医理论也需要超滤这种新的手段应用于传统的中药处理，以制备中药注射液、中药口服液等新型制剂。中药的成分和药理非常复杂，随着人们对中药成分认识的加深以及膜技术的发展，超滤技术将在中药现代化过程中起到更大的作用。

[参考文献]
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作者简介：张锋（1979-）男，博士，讲师，主要从事制药工程
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12楼2010-01-23 12:52:42
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旋转压片机常见故障及解决方法
                                    张洪飞
                   通化玉圣药业股份有限公司，吉林 通化 134008

摘 要：阐述了旋转压片机的基本结构，对其常见故障及原因作了分析，同时提供了解决方法。
关键词：旋转压片机；基本结构；常见故障；解决方法

   旋转压片机是制药企业的主要生产设备之一，由于压片机在生产过程中高速运行，一旦出现故障将严重影响产品产量和质量。所以操作人员和维修人员必须经过培训，做到“四懂三会”，
1 旋转压片机的基本结构
旋转压片机主要由底座、蜗轮箱、转台、导轨、压轮、加料、调节、电器及外围部分组成，如图1所示。

其工作原理：转盘在动力传动装置的带动下顺时针( 俯视 )旋转,颗粒原料靠自重从加料斗中下落到加料靴（加料器）所框定的中模里，由加料靴（加料器）刮平后，通过上、下压力轮挤压上下冲头，把颗粒原料压制成片，然后经出片装置出片，转盘每转动一周经过两次充填、加压、出片。  
2 压片机常见故障分析及解决方法  
2.1设备调试、维修的10项原则
   在日常生产和压片机的调试与维修工作中，常会遇到一些机械、电器故障，我们可以从机械、电器、辅机等若干方面来加以分析，并通过分析找到相应的解决方法。维修、调试前的分析非常重要，无目的的拆卸往往会破坏压片机的公差参数，导致设备加工精度下降。人们在实践中总结了设备调试、维修的10项原则，对压片机的维修、调试也很适用。
2.1.1先动口再动手
对于发生故障的压片机，不应急于动手拆卸，应先询问设备操作人员，产生故障的前后经过及故障现象。对于生疏的设备，还应先熟悉其原理和结构特点，遵守相应规则。拆卸前要充分熟悉每个部件的功能、位置、连接方式以及与周围其他部件的关系，在没有结构图纸的情况下，应一边拆卸，一边画草图，并记上标记。
2.1.2先外部后内部
应先检查设备各部件有无明显裂痕、缺损，了解其故障及维修史，然后再对设备内部进行检查。拆卸前应先排除周边的故障因素，确定故障点后才能拆卸，否则，盲目拆卸可能将设备越修越坏。
2.1.3先机械后电气
只有在确定机械零件无故障后，再进行电气方面的检查。检查电路故障时，应利用检测仪器寻找故障部位，确认无接触不良故障后，再有针对性地查看线路与机械的运作关系，以免误判。
2.1.4先静态后动态
在设备未启动时，判断设备主要部件是否良好，从而判定故障的所在。通过手工盘车、通电点动，看各机构运动状态，听设备运行声，测各测量点参数，判断故障点，最后进行维修。
2.1.5先清洁后维修
对污染较重的设备，先对其进行清洁，检查外部控制键是否失灵。特别是生产中药制剂的设备，许多故障都是由脏污及导电粉尘引起的，一经清洁故障往往会自动排除。
2.1.6先电源后设备
电源部分的故障率在整个故障设备中占的比例很高，所以先检修电源往往可以事半功倍。
因机构、部件、装配质量或辅助设备故障而引起的故障，一般占常见故障的50%左右。电气设备的特殊故障多为软故障，要靠经验和仪表来测量和维修。
2.1.8先外围后主机
特别是电器部件，先不要急于更换损坏的电气部件，在确认外围设备电路正常时，再考虑更换损坏的电气部件。
2.1.9先手工盘车再点动试车
检修、调试结束时，必须先进行手工盘车，确定没有障碍时才可以进行试运行。这是设备维修、调试、运行的基本规则。
2.1.10员工先培训后上岗
压片机对操作者的素质、工作环境iJ 培训机会。
2.2压片机常见故障分析及解决方法
2.2.1 机械部分     旋转压片机机械部分常见的故障易发生在转台、导轨、压轮、调节(压力调节、充填调节)、加料、过载保护、减速箱以及冲模具等几个部分。  
2.2.1.1 转台部分旋转压片机的转台是一圆形盘，各冲杆孔和中模孔均匀分布在周边，如图2所示。当其在主轴的带动下作旋转运动时，各冲杆沿曲线导轨上下运动，从而完成压片过程。转台是压片机的主要工作部件，在连续的工作过程中，其常见故障的分析及解决方法：

(1)冲杆孔或中模孔经长期磨损造成两孔同轴度不符合要求：在使用过程中，冲杆与中模孔由于不同程度的磨损将可能出现不同轴现象，使冲杆上下移动摩擦阻力增大，严重时会导致无法正常压片。若磨损不是很严重可以通过用铰刀铰冲杆孔的办法来恢复其同轴度，而磨损严重时需更换转台。
(2)转台上移影响充填或出片：转台上移一般是由固定转台的锥度锁紧块松动所致，通过紧固锥度锁紧块可以解决。如果是紧固螺丝有问题要立即更换。
(3)中模顶丝松动导致中模上移，磨坏加料器：中模顶丝为易损件，长期使用磨损而起不到紧固中模的作用，应及时更换。
2.2.1.2 导轨部分 导轨是保证冲杆作曲线轨迹运动的重要部件，大多数故障是由润滑不到位引起的。其常见故障分析及解决方法：
(1)导轨磨损：冲杆是在导轨上作曲线运动，并以滑动摩擦的方式进行正常工作的，所以导轨的磨损是最常见的维修故障之一。导轨分为上导轨和下导轨组件，冲杆与导轨磨损，轻者可以用油石研磨导轨恢复正常，磨损严重者只有更换导轨解决。
(2)导轨组件松动：导轨组件经连续工作可能出现松动现象，应及时紧固解决，并应注意使导轨过渡圆滑。
          (3)下导轨过桥板磨损，致冲杆磨损导轨主体：下导轨过桥板是保护导轨主体的，若磨损，轻者用油石修复，磨损严重者只能更换解决。
2.2.1.3 压轮部分
    压轮部分可分为上压轮与下压轮，也是调节药片压力、增加保护的装置。其常见故障分析及解决方法：  压轮磨损：压轮外圆磨损严重，会导致冲杆尾部阻力大，须重新更换压轮。当压轮内孔与压轮轴磨损严重时，也须更换压轮或压轮轴。另外，压轮轴有时会断裂变形，主要是由于承受压力过大所致，多数是因为物料难压而调节过度造成的，这时需更换压轮轴，调整物料，重新调节压力。  压轮轴轴承缺油或损坏：定期对压轮轴轴承进行润滑保养，出现损坏及时进行更换。  
调节系统(压力调节、充填调节)调节系统包括压力调节系统和充填调节系统，常见故障分析及解决方法：
    (1)调节失灵：一般情况下，调节失灵是手轮螺丝松动使手轮调节不起作用，或是调节蜗轮卡死所致，此时要检查调节手轮和蜗轮，并可以通过紧固螺丝、润滑转动蜗轮等措施解决。
    (2)充填不稳，主要原因有：1)物料因素，制粒不均匀或物料流动性差；2)冲模具磨损造成片型不一或总高超差；3)料斗高度调节不当，加料器后面格栅填料不足；4)充填轨组件中的充填前轨磨损严重，产生跳冲，此时应更换充填轨组件；5)充填轨组件中升降杆磨损严重，导致调整间隙大而产生充填轨抖动，此时应更换充填轨组件；6)加料器底面磨损严重，造成加料器底面与转盘间隙不均匀；7)刮粉板磨损严重，导致刮粉效果差，此时应更换刮粉板；8)下冲吸尘效果差，产生塞冲。  片剂松散或片剂外观质量不好：片剂松散或外观质量不好，主要由压力偏小、颗粒不均匀、含水量偏低或物料成分不易压制造成，解决方法是调整压力手轮增加压力、调整颗粒及辅料成分，颗粒过干可喷75％的乙醇润湿。
    (4)压片时机器振动有较大响声：压片时，机器有较大响声系由于两边压力不均衡造成，调整压力解决。
2.2.1.5 加料部分
    加料部分包括加料器与料斗两部分，常出现的故障分析及解决方法：
(1)漏粉：漏粉现象一般是由于加料器底面或刮粉板和转台平面间隙过大所致，调整加料器或刮粉板和转台平面的间隙将问题解决。刮粉器与转盘一定要有缝隙，一般用塞尺去测量。安装时螺丝禁锢，一定要平，以保证安装精度，防止间隙过大或过小而产生漏粉或磨坏旋转台，可以在固定时垫一张纸，紧固后抽出。
(2)溢料或料不足：
2.2.1.6 过载保护系统
过载保护系统常见故障分析及解决方法：报警频繁主要原因是压片压力超载或过载保护弹簧设定压力太小所致，解决方法是调节压力手轮，减小压力或增大过载保护弹簧设定压力。
2.2.1.7 减速箱
减速箱由蜗轮、蜗杆及箱体构成，其常见故障分析及解决方法：减速箱漏油主要由法兰盘螺钉松动或油封老化造成，解决方法是旋紧法兰盘螺钉或更换油封并涂密封胶。压片机模具部分
压片机在使用中经常要更换模具，磨具直接关系到产品的质量，许多设备故障是由模具更换调节不当引起的。压片机模具安装前，须切断压片机电源，拆下盖板、下冲上行轨、料斗、加料器。打开右侧门，将转台工作面、模孔和安装用的冲模逐渐清洗干净，并在中模及冲杆外，涂些植物油，将片厚调至5 mm以上位置。
(1)冲模安装：冲模安装前，必须切断电源，卸下料斗、加料器、前罩、前罩座、打开前门、安装过程中使用试车手轮盘车。具体安装如下：1）中模安装。旋松中模固紧螺钉（旋出转台外圆2 mm），但中模紧固螺钉头部不应露转盘外圆表面；用中模清理刀，清除中膜孔内污物；在中模外壁涂少许润滑油，将中膜放置在中膜孔上方对正，用手锤（铜质）先轻打，使中膜正确导入2/3深度，再加安装垫（胶板）重击使其到位；用尺检查中膜端面与中冲膜工作台面0～-0.05 mm；旋紧冲模固紧螺钉。2下冲安装。将下冲清理干净，涂油；右手持下冲插入下冲孔，左手按下压片，右手上推，使下冲进入中膜孔内；调整下冲顶柱，使下冲运动灵活，而不自由滑落。3上冲安装。将上冲杆清理干净，涂油；在导轨盘缺口处将上冲插入上冲孔即可。
（2）异形冲模的安装：1）中模安装。旋松中模紧固螺钉，但中模紧固螺钉头部不应露出冲盘端面；用中模清理刀，清除中模孔内污物；拆去上冲装卸轨及盖板，上冲用导向键定位，不能旋转，所以中模与上冲须同步安装。把上冲装入上冲孔，中模入模孔时需先套入上冲轻巧入中模孔，然后再用打棒将中模打入，以上冲为导杆轻打使中模导入中模孔2/3时，再用中模打棒（铜质）重击，使其到位。再用上冲试认模，如正常，将上冲装在导轨盘上即可。不正常则卸下中模重新安装；用刀口尺检查中模端面与中转盘工作台面0～-0.05 mm；旋紧冲模固紧组合。2）下冲安装。将下冲杆清理干净，涂油；右手持下冲插入下冲孔，左手按下压片，右手上推，使下冲进入中模孔内；调整顶柱，使之运动灵活，而不自由滑落（中模全部安装完毕后，应再检查一遍冲模固紧组合，确保中模紧固正常）。
（3）冲杆磨损：冲杆和导轨是压片机运动最频繁的部件，减少磨损的有效办法就是润滑。冲杆和导轨应每班检查润滑情况。用机械油润滑，每次加少许，防止污染。加油部位要按维护保养SOP进行维护，上冲、下冲及轨道这些重点加油部位，每班要加1～2遍。对于物料较涩、年度较大的品种，下班前应检查上下冲的活动情况。不易活动时要清洁模孔、冲模。压轮、轴承要定期加油。
        （4）拉冲：压片机在正常压片时由于颗粒粘度的影响，使上下冲在运动中不能自由活动，称为拉冲(也叫吊冲)。压片机运转时出现拉冲会有异常声响，严重时冲头断裂，并将轨道撞坏。分析解决办法：1）调整室内的湿度，相对湿度控制在40％～60％；2）调整颗粒的粘度，把某些辅料换成吸湿剂或用乙醇制粒；3）冲杆与冲模孔间隙过大时要及时更换冲模，工作中要及时清理吸尘器。\  电器部分
  (1)开机后几分钟即停机：大多是因为压力过大使得过载保护，应将压力降低，重新启动。
    (2)油泵不打油或供油太多：油泵不打油使轨导、冲杆等部位得不到润滑，打油过多将污染药片，其原因大多是因为变频器参数设置问题，重新设置变频器参数，调整打油时间即可。
    (3)辅助电源没电：多是因为线路问题，查线路解决。
    (4)转速表、计数器不显示、按键失灵、面板坏、轴流风机坏、报警灯折断、灯泡坏、整流桥烧坏等。电器件故障有线路问题，须检查线路，电器件的损坏须更换解决。   
2.2.3 辅机部分
2.3 其他问题
其他常见问题有：（1)声音异常问题；(2)片重差异问题。将这两个问题单列是因为涉及因素较多，既有使用方面的因素，也有调节不当因素。  
2.3.1 声音异常
出现声音异常的部位可能以下几个方面：(2)减速箱缺油造成摩擦增大，产生噪声，应定期检查润滑油状况；(3)转台和拦片板（加料器）轻微摩擦，产生噪声，解决办法是调整拦片板（加料器）和转台的间隙；(4)个别轴承缺油或损坏，应涂润滑油或更换损坏轴承；(5)冲杆塞冲、转动不灵活。解决办法是对压片室定期清场，清洗冲杆。  
2.3.2片重差异
片重差异问题从以下几个方面分析：(2)旋转压片机的充填量对片重差异的影响也是关键的，解决办法是在高转速或低转速的情况下，调整加料器以满足充填量的要求(3)压片机冲模片形和尺寸偏差。片形和尺寸偏差过大将导致药片重量的不一致，在使用冲模具前应检查，不得将冲模混批使用。
3 旋转压片机的维护保养及备件
旋转压片机在使用过程中出现的故障，有相当一部分是由于维护保养不及时所造成的，维护保养主要应注意以下几个方面：
（1）对压片室及时清场。旋转压片机在连续工作数小时后，压片室内会充满物料的细小粉末，这些细小粉末粘附在冲杆、冲杆孔及中模孔上，就会造成塞冲、冲杆转动不灵活、噪声、甚至片重不稳及其他机械故障，如冲杆断裂打坏加料器等。所以，在旋转压片机工作过程中应定期对压片室进行清场，建议每班次至少1次。
e|k. （2）定期检查保养易磨损工作件。轨导、压轮、压片机冲模具等易磨损件应及时检查或润滑保养，做好设备的预防性维护。
（3）购置备件。冲模具、中模顶丝、过桥板、加料器、导轨组件、上下压轮及轴等零件应根据生产情况购置一定量的备件，以备急用。
4 结语
设备的维修、维护和保养是设备管理的基础工作，设备的正常运转和使用寿命的延长会为企业创造更多的效益。设备维修人员、操作人员在日常工作中应不断总结经验，不断地丰富上述内容，为企业的设备维护工作作出更大贡献。

收稿日期：2009-03-13
作者简介：张洪飞（1955-），男，吉林市人，高级经济师，副总经理，研究方向：制药机械。
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13楼2010-01-23 13:02:27
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流化床多功能干燥制粒机的改进建议

孙  镇
（宝利化（南京）制药有限公司，江苏 南京 210038）
摘 要：从流化床多功能干燥制粒机的工作原理入手，对目前该设备尚存的一些问题作了分析，并提出了一些改进建议。
关键词：流化床多功能制粒机；工作原理；改进建议

1        流化床多功能干燥制粒机工作原理
流化床多功能干燥制粒机是在沸腾干燥技术上发展起来的新型制药设备，其集制粒、干燥等功能于一体，广泛应用于制药行业。流化床多功能干燥制粒机主要由主机、空气处理系统、喷雾系统、主风道系统、排气系统、电控柜等组成。
流化床多功能干燥制粒机主机结构如图1所示，其工作原理：气流在引风机的负压抽吸下，经空气过滤器、换热器、送风道从气流分布板进入流化床制粒室，将粉末鼓动沸腾成流化态。雾化液态物料与压缩空气经各自管道进入喷头，雾化成细小液滴，喷洒在流化床制粒室中与粉未混合，粘接成颗粒。同时，颗粒被热风干燥，一部分细粉上升到过滤袋被捕集，到一定时间，左排风阀关闭，左室滤袋在气缸作用下上下抖动，被抖下的粉未落回流化床中再次制粒。抖袋后左排风阀又开启，一定时间后右排风阀关闭，过滤室右室滤袋抖动。左右两室以此循环交替抖动，清理捕集到的粉末，使过滤袋保持畅通，最终完成干燥、制粒作业。

2        几点建议
从流化床多功能干燥制粒机的工作原理来看，排风量、喷枪压力和喷液流量、物料温度是操作过程中重要的工艺操作参数，这些参数的控制是否得当决定了生产的质量和效率，生产中的问题也都与这些参数相关，下面结合这些参数作如下几点建议：
2.1 对颗粒的大小不均匀的改进建议
从颗粒成型原理中可知，颗粒大小与喷液的流量成正比，与雾化压力成反比。当雾化压力设定不变时，随着喷液的流量增加，颗粒变大；也随着喷液的流量减小，颗粒变小。当喷液的流量设定不变时，随着雾化压力增加，颗粒变小；也随着雾化压力减小，颗粒变大。  
由此可见，单位时间内的喷液量、喷液量与内外层雾化压力的合理配合才能制出合格的颗粒，雾化角度（微调）可通过调节雾化压力和喷枪头上的外喷嘴来完成。因内层喷嘴孔径小，外层喷嘴的孔径大，所以，流过外层喷嘴的雾化压力必须大于内层喷嘴的雾化压力，否则，内外层雾化压力不能将液体雾化均匀，而导致颗粒大小不均匀。
该项操作与操作人员的经验和熟练程度有很大关系，如果喷雾系统设计成一种能够自动对应符合颗粒特性工艺要求的喷雾压力和喷液流量的话，以可避免人为因素调节产生的偏差，那么这项操作也更加容易实现程序化，减少人的因素引起的颗粒不均。
2.2 对控制波动大的改进建议
热风加热控制方式常用简单的“开”、“关”模式，当温度达到设定值时停止通汽，但换热器仍然有余热使空气温度继续上升，反之亦然，这样会造成温度波动过大，影响到设备的干燥制粒质量。建议通过控制蒸气流量的大小来保持进风温度的高低，开始升温时蒸气流量较大，使进风温度尽快接近设定值，然后自动调节蒸汽量使其缓缓接近设定值，最后保持一稳定的蒸汽量使进风温度保持稳定。
风量控制设备采用变频调速控制，生产过程中只能根据物料的流化状态随时通过人工进行调节风量的大小，因此不能保证风量的稳定和风量的相对恒定，而物料的变化、过滤袋阻力的变化等因素都会对风量的稳定造成影响，风量的变化又可影响干燥速度。所以，建议在进风管安装风量测量元件，实现自动控制，保持生产过程中风量的基本恒定。
2.3 对空气处理需要完善的建议
空气处理系统虽然配置了初、中、高效过滤器，但随着运行时间的不断增加，高效过滤器会出现堵塞或者破损，目前只能从外观上来鉴别判断是否需要更换，缺乏理论依据，提早更换会增加成本，推迟更换又会带来空气质量下降的风险，从而影响产品的质量。建议在高效前后增加压差显示装置，当压差到达一定的数值后报警提示更换。
由于没有除湿装置，空气除湿问题始终存在，特别是在春末和夏季空气中的湿度很大，如果不进行除湿会对物料的干燥制粒产生很大的影响，所以增加除湿装置势在必行。
风机与风阀不联动，在风机停机和蝶阀关闭之间可能会引起空气倒流。建议风机的启停与风阀的开关联动起来，当风机启动时风阀同时打开，而当风机停止运行时，风阀同步关闭，不会发生空气倒流。
2.4  对过滤袋安装拆卸不便及吊筋容易变形问题的改进建议
由于过滤袋拆卸不便，有时会使过滤袋安装不到位而使物料排出，产品收率不高。吊筋选材不太合理容易引起变形，导致密封不严，也会引起跑粉和风量的变化，既影响了环境，又影响了产品收率。建议过滤袋采用卡箍连接方式进行连接，吊筋建议选用不易变形的刚性材料。
3         结语
本文从流化床多功能干燥制粒机的工作原理入手，结合工艺操作参数，总结了生产过程中的一些问题，从而提出了该设备改进的建议，抛砖引玉，希望对相关行业和技术人员有所借鉴。

作者简介：孙镇（1968-），男，江苏泰州人，工程师，主要从事设备管理工作。
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14楼2010-01-23 13:04:02
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中药湿法制粒小经验
药源社区 » 【制剂生产技术讨论版】版主zhk521 的帖子

中药湿法制粒小经验
1.中药制剂、浸膏量较大（浸膏干粉占颗粒总量的30%以上）
2.设备因素。例如：没有一步制粒设备或者生产能力跟不上趟；只有最老土的摇摆制粒机（当然，配套的还有个更老土的槽型混合机）
3.小试过程中，手工制粒。
相信，在中国，这样的情况还是不少的，碰巧，我就跟这种情况打了几年交道。几经尝试，虽然也屡遭失败，但最终却苦尽甘来，竟然总结了一套对付此种情况的办法（雕虫小技而已），从此以后，若再有来者，只要按此法炮制，包管交差。美其名曰“饱和--置换法”。
首先：将浸膏粉与辅料混合均匀。
其次：用95%的乙醇润湿物料，搅拌均匀。注意，这一步较为关键，要掌握好乙醇的用量。初次摸索时，量宜多不宜少，鄙人最初实验时，乙醇量多到何种程度？用手握之，竟沥沥而下，绝对达到饱和程度！一般情况下，以95%乙醇量占物料的10%左右即可，当然，品种不同，量亦不同，辨证施治。
再次：用约60%的乙醇再润湿物料，搅拌均匀。注意，这一步更为关键。一是60%的乙醇量要掌握好，量太多，软材就会太粘，制粒时不象颗粒，更象挂面，量太少，制粒挺快，收率太小。混合时间太长，不是太粘，就是粘的恐怕连料都无法弄出来，时间太短，粘性恐又不够，结果可想而知。
最后，制粒……
按照此法，已从容应付不下5个品种，无一失败。，只是用量上略有差异耳。
软材粘性如何，取决于所选用的黏合剂（或润湿剂）的性质与用量。中药浸膏粉，一般情况，遇水都有较强的粘性，而遇醇则一般粘性非常低。所以，在制软材时，首先用高浓度的醇先将固体粒子周围的空间予以饱和，使之与水的接触点减少到最大限度，然后，再用水将酒精置换出来，使固体粒子部分与水接触，从而产生一定的粘性。实际生产中选用的却是60%左右的醇，为何？如果用纯水，则在搅拌过程中容易使局部水的浓度过高，粘性自然越强，就越容易结块。所以，根据实际情况，应选用一定浓度的酒精，减少置换度，所制软材较为均匀，收率相应提高
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18楼2010-01-23 13:44:58
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kidant

木虫 (正式写手)
药品制剂冻干中的干燥问题
制药技术联盟技术论坛 » 药品生产管理区 » 制剂讨论 版主admin帖子

干燥程序在冻结项目完成之际就已开始了，因为冰的结构与温度和时间有关，延长冻结项目会使浆液的结构发生显著的变化，也说明产品性能缺乏恒定性。
    干燥程序由两个阶段组成。第一阶段是浆液中的冰的升华，可看成是初期干燥。一般这部分的干燥是以搁板温度、产品温度和腔内压力之间的固定关系为特征的。固定其中两个参数，第三个参数也就不变。这样，把搁板温度和腔内压力维持在某个极限范围内，产品温度的升华速率也将维持固定不变。干燥速率不仅和产品的温度有关，且和腔内压力有关。保持某个品温不变，增大腔内压力将会使升华速率下降。另外，如果在干燥的过程中采用了橡塞，那么产品温度必须按橡塞在冷冻干燥时的位置时的状态来确定。
    干燥的第二个阶段称为二次干燥，亦称解吸附干燥。它开始于第一次干燥的结束，即在产品温度接近于初期干燥的搁板温度的时候，再按脱湿机理把余下的水从饼中取走。对某一指定的腔内压力，搁板和品温之间的温度则和留在产品中的自由水有关。当搁板温度接近最高的工艺温度且搁板温度接近品温时，产品中的残余水分将和干燥腔内的总压力和水汽分压力有关。前者可以由一个总压力表确定，然而后者则要由残留气体质谱仪来确定了。
    在确定药品的干燥程序时，必须证明与时间有关的搁板温度，品温和干燥腔内的总压力表现出恒定性。在干燥周期内，尤其是二次干燥终结时，如果能证明出干燥腔内的总压力的时间性能恒定性，干燥程序的可靠性就会增加。温度-时间项目属于第一类性能，而压力则是第二类性能。
1初级干燥(升华)
    如前所述，初级干燥是指冷冻产品中冰的升华。在此过程中，热能通过制品托盘（如果有的话）及玻瓶从搁板转换到冷冻溶液上，传导至升华面；冰的升华以及形成之水蒸汽通过产品的干燥部分到表面层；从产品表面来的水蒸汽通过容器进入冷凝器（冷阱）；水蒸汽在冷凝器中冷凝。
    紧接着冷凝器后的一步是来自冷凝水的热流。在考虑此过程的速率范围时，这最后一步常被忽略，除非冰载荷超过冷凝器的能力。
    1.1热传向药品冻结块的升华表面
    在药品的冷冻干燥中，将热能转换到产品是用导热媒液体在放置玻瓶的搁板内循环的方法来完成。热能来自制品容器的下端，通过传导方式，使冷冻块传导至升华表面。对于由搁板传至每一升华表面上的热能来讲，它得经过搁板、托盘、玻瓶和冷冻溶液的阻碍。
    热量传导至升华表面所经过的中间介质，最大热阻碍是介于容器托盘和搁板以及瓶底和托盘之间的空间。若玻瓶直接置于搁板，热阻则仅包括介于瓶底与搁架的空间。另外，增加干燥腔室的总压力可以极大地增加初级干燥的速率，因为高浓度的气体分子通过中间空间将热能从搁板传至玻瓶，从而使足够的热传向产品。加大不可冷凝蒸汽的压力也可增加加热器和产品之间的热转换。虽然增加干燥腔室压力可提高对产品的热转换，但要考虑的另一个因素，干燥腔室压力究竟要多高，如果干燥腔室压力过高，就有可能阻止来自产品的水蒸汽的转换。同时使产品温度高于始熔温度，最快的干燥速率出现在冷冻溶液和瓶底界面温度最高而又不引起冷冻层的熔化或导致产品破坏时。在冷冻干燥过程中，因为升华本身要求有潜在的热能，如果没有热能传向产品，那么升华冰面的温度就会下降。从理论上来讲，热能传到产品上后应与升华所耗热能量相平衡。如果太多，则过多的热能吸收导致产品温度明显上升，从而引起回熔现象。如果供给太低，则会使升华速率降低。
在升华开始时，转换至产品的热能同升华所需的热能量相平衡。但随着干燥过程的进行，升华表面的缩小，供给热能开始趋于超过所需热能，因为样品干燥层出现给水蒸汽的通路形成了一个阻碍。若这种阻碍足够高，那么即使搁板温度不变，产品温度也会上升。因此干燥过程中，转换至产品的供给热能应该持续地减小。实际上，为了使输入热能与升华所需热能精确地平衡，要不停地减小搁板温度是困难的。不停地降低搁板温度需要使用一台控制设备，且仔细地通过实验找出精确平衡与升华速率的供给热能量减少率。如能做到精确地平衡，那么在整个初级干燥期间，产品温度将保持不变。如果随着过量热的加入而被产品吸收，则可能使冷冻样品与容器壁分离。结果造成介于冷冻样品和玻璃瓶间水蒸汽的积累，严重地减少传向产品的热转换，导致冷冻核的形成，而它熔化后将在样品中产生一潮湿区域。
    1.2冰的升华及水蒸汽通过干燥层的通路
    冰的升华过程取决于产品的温度以及水蒸汽通过产品的干燥部分所遇到的阻力，冰的蒸汽压力是随它本身温度而变化。介于产品和冷凝器之间冰的蒸汽压力梯度，反映了从产品到冷凝器之间的水蒸汽的转换。因此，对于给定冷凝温度来讲，在其它因素相同时，产品温度越高（即冰的蒸汽压力越高），压力差越大，且干燥速率越快。这是冷冻溶液将在不引起中间体的熔化状态下尽可能地接近始熔温度条件下完成干燥的原因。产品的干燥部分对水蒸汽的通路之固态-汽态界面的阻力变化取决于待干燥产品的种类。对于一些产品来讲，是一个严重的问题，因为在干燥部分将会产生很大的压力衰减，而“循环压力冷冻干燥”方法可以解决这个问题。对于药剂溶液来讲，虽然通过干燥层的蒸汽转换阻力随着干燥过程的进行而增加，但在干燥部分上的压降并非是严重问题，除非溶液浓缩度极高。然而，如果能够移去干燥层，那么也将是非常有益的，实际上清除了蒸汽的阻力，干燥速率就会大大增加。如果能够不停地移去待干燥冷冻溶液的干燥部分，事实上就消除了对蒸汽流的阻碍。通常，不停地移去待干燥冷冻溶液的干燥部分的方法不能用于瓶中的溶液。
    1.3固-汽态界面来的水蒸汽转换到冷凝器（冷阱）
    水分子经过干燥层的表面后到达冷凝器，通过工作仓的中间空间使它们从瓶中转移出来。整个干燥期间都要进行密封，如果安置正确，它不会阻碍整个干燥速率。水分子转移到冷凝器的过程主要取决于产品上局部的水分压力。因此，升华将一直持续到产品表面上水分的局部压力等于产品内部冰的蒸汽压力时为止。但是，表面气体分子带来的压力会增加接近完成这种速率。事实上，在产品表面存在的气体分子以及因此产生与水分子的碰撞，而增加了离开一个水分子而又回来一个水分子的可能性。因此，不管是用机械方法去掉它们也好还是通过减少产品上的压力也好，产品上面的气体分子必须除去。
产品上面的气体分子除去的方法，可以将液体置于容器冷冻，空气吹其表面以除去冻结块表面的水分。这种方法不能应用于药剂生产的，因为还有一些困难，如溶液要置于瓶内，需要无菌条件等。然而此方法可看出，在冻干中并不要求真空。大气压下进行冷冻干燥，干燥样品上的总压力并非十分重要，因为水分是用机械方法去掉的。但在真空冷冻干燥中，产品表面上的局部水压是通过总压力来进行控制的，如让我们设想一个干燥腔室处于大气压下，冷冻溶液在-10℃，冷凝器（冷阱）在-80℃的系统。水蒸汽压力在-10℃下为1950μHg，在-80℃时为0.4μHg。尽管有一个很大的蒸汽压力差，其干燥速率仍将很慢，因为在产品上面会立即形成一个水蒸汽界面层，水分子到达冷凝器要沿着随机的扩散通道且经受随机杂乱碰撞。真空泵的作用就是用来减少产品表面上的压力，为水分子创造一个尽可能“自在”的通道（即使其受碰撞机率最小）到达冷凝器。结果告诉我们，为了快速干燥，其一就是要将产品上的总压力减小到零，以使从产品上来的水分子通往冷凝器的道路上尽可能少或不经受碰撞。当然，如此低的干燥腔室压力将导致从搁板上的热能向产品上的转换热效率降低。另外，过低的干燥腔室压力有可能使密封橡胶塞中的挥发性成分逸出，从而污染产品。除此之外，当真空泵在低压下长期工作后，有可能使真空泵油回流。
    对干燥腔室压力进行控制究竟需要多大的压力才行？在介于40～260μHg条件下，单位时间面积上（即通量）瓶内来的水蒸汽流通速率几乎是线性地取决于总的干燥腔室压力。重要的是在从40到260μHg条件下，其水蒸汽通量是双倍的。而从260到1300μHg，通量的增加不显著。对于低始熔温度溶液来讲，如在-35℃到-40℃下，为了不使干燥停止或使产品回熔，对压力的条件有一定限制。对药剂溶液来讲，干燥腔室的总压力低于产品中冰的蒸汽压力时，就会看到干燥速率显著地增强。总之，在初级干燥期间，极高和极低压力之间要求出一个平衡压力。
    1.4水蒸汽在冷凝器中的冷凝
    如果忽略冷凝蒸汽的热流，在水分子从产品中转移出来的过程中，这是最后一步。典型状况是冷凝器温度范围从-50℃到-75℃，在初级干燥期间，产品温度在-10℃到-35℃。取决于产品本身的性质，也可工作于更低温度之下。但是，在-76℃下，冰的蒸汽压力已经相当低了（0.76μHg），使冷凝器工作于更低温度以下也不能得到使干燥速率有任何有意义的增涨。一般最后一步骤通常不会限制整个工艺的干燥速率，除非冷凝器不能满足低温条件，或者设计缺陷或者超过了冷凝器的工作能力。
    1.5低共熔熔化和破坏
    在初级干燥期间，依赖于被干燥溶液的特性，必须避免的两个问题：低共熔熔化（回熔）以及母液被破坏。两者的结果都使产品遭到破坏或者损失冷冻干燥产品的正常理想特性。低共熔熔化包括低共熔态的熔化，从而使冷冻母体出现熔化。它出现在无任何温度改变下，且通过液态的脱水得到干燥，母体被破坏还在升华冰界面上进行。这两种情况同时存在，低共熔熔化发生在能形成真正低熔母体（如氯化钠溶液）身上，而后者则出现在形成冷冻非结晶母体（如糖溶液）身上。除出现在升华后的“逆行破坏”以外，其主要结果是在初级干燥期间使产品温度（作用于升华界面）上升过高，避免这些现象发生的办法如下：增加结晶溶质和具有较高破坏温度的物质，以帮助升高混合物的破坏温度，这种结晶伴随物帮助形成一个更加稳固的母体；“热处理”，使亚稳定水晶化析出；严格控制冷冻干燥的条件。
    2二次干燥(解吸附)
    二次干燥是将产品中吸收的水分除去，在冷冻期间不能随着冰升华分离出来的水分。如果将未经二次干燥的产品置于室温下，那么产品中足量的水分会迅速使产品分解。
    产品的残余潮湿程度决定了用于二次干燥的时间，就制剂药品而言，湿度低于或接近于1%是最理想的。因为不可能使干燥产品的湿度百分比为零，故有一个限制条件，即低于1%左右。为了达到脱水目的，首先要提高产品温度以及降低工作仓压力。虽然二次干燥在初级干燥之后，一些吸收的水分仍能同冰的升华一起排除。
    二次干燥期间，产品应该升高的温度必须进行仔细考虑，如将一非热稳定物质抗生素暴露于高温下较长时间，可能导致它的严重分解。有时可这样选择，即短时间暴露于高温下，或长时间暴露于低温下。二次干燥期间，产品温度通常逐渐上升，最后等于搁板温度。如果没有精确的方法来确定温度是否满足要求，同时完成停机，那么干燥仍将继续下去。如果产品干燥迅速，这将导致不必要的能源和时间的浪费。另一方面，如果水分的吸收发生得很慢，由于时间不够，则湿度含量可能超过要求。
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19楼2010-01-23 13:48:00
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木虫 (正式写手)
湿法混合制粒机调试技巧

转自辅料中国，发帖者：大鼻子

湿法混合制粒制成的颗粒，形状不规则，粒度分布均匀，结构较其他传统制粒工艺完善，可压性强、溶解性好、透湿性适中。在不同制粒转速下，颗粒的粒径在12～100目，分布范围可选择不同的制粒桨转速及搅拌桨转速来获得(当制粒桨转速慢时，颗粒粒径变大，转速逐步加快而颗粒粒径逐步变小；当搅拌桨转速慢时颗粒粒径小，转速逐步变快而颗粒粒径逐步增大，两者所起的作用刚刚相反)。
通常的湿法混合制粒机都可以用手动来调整搅拌桨及制粒桨的转速，以便摸索出实验工艺参数。即摸索出两种桨叶速度通过不同时间变化，得出最佳颗粒粒径参数，依此输入两变频器，进行程序控制，从而保证批与批生产的质量稳定、统一。

一、调试前的准备工作及空车试验

1．检查车间内的电、气、水是否已经到位，并处于待机状态。

2．将操作面板上的电位器开关逆时针旋转，处于最慢速度位置。

3．由于操作时不能开盖，开盖后自动停机，保证安全，故需置位后才能启动。从锅盖视镜上观察检查搅拌桨，先按下搅拌桨启动按钮(绿色)观察搅拌桨的转向--应是逆时针转动，如转向不对，应将电机进线换向，确认转向后再启动。在慢速转动时如有不正常杂声，应停机检查。

4．检查制粒刀的转向应为顺时针方向，检查的方法与上述相同。

5．调试气密封，气密封清洗和水冷却系统。

气密封和气密封清洗是由一套共同的管路来完成的。调试时先将指令开关拨向停的位置，观察气腔有无气水溢出或泄漏，如有则需检查单向阀。第二步将指令开关拨向进气位置，检查是否有气。最后将指令开关拨向进水位置是否有水，如有异常，则检查膜片阀。水冷却是按锅体温度和工艺要求决定，当连续工作后锅体发热而需要冷却时可打开冷却出水阀，调节流量，流量大冷却快。同时确定所需的温度设置，由温控自动执行。

二、投料实物制粒

经一系列空运转调试后即可投料进行实物制粒：

1．投料准备：接通水、电、气。打开锅盖，检查出料门是否关闭，成品盛器置于出料口下，准备试车 的原料及各种辅料、粘合剂、水或酒精置于垫板上。

2．实物调试：打开锅盖，将粉料倒入锅内，先启动搅拌桨加入粘合剂，再启动制粒桨。调节手动电位器至中低速运转1～2分钟后再调节搅拌桨转速至中高速。搅拌桨电流逐步升高，持续2～5分钟后电流达到峰值，继续搅拌1分钟即可成粒。如电流达不到峰值可再添加少量粘合剂，继续搅拌1～2分钟即可。

各物料电流峰值需根据实际试验后获得，通过手动调节速度，不断摸索，做好记录，总结出最佳搅拌桨和制粒刀转速及运转时间参数(值)，然后批量生产时按所需参数输入变频器内，进行程控。

3．出料：制粒完成后，打开出料门，在搅拌桨的推动下，由出料口落入盛器内。

4．清洗(CIP)：在制粒生产结束时或当更换品种时，必须及时对机器进行清洗，清除残留物。清洗时必须保持空气压力，使料门、锅盖能正常工作，然后将出料门关闭。开启锅盖，把指令开关拨向进水位置。向锅内进水，这时注意水位应低于制粒刀的位置。待进水完成后，关闭锅盖，开启搅拌桨，慢速转动清洗。清洗结束后将指令开关拨向进气位置，将锅内剩水吹净，用干布擦干。准备下次生产。

下面就用户在使用湿法混合制粒机时经常碰到的诸如：搅拌、制粒程序及时间先后的控制，对浆料浓度的掌握，对浸膏的投放，对酒精制粒与糊精制粒的差异性以及离心造粒之母粒的调试技巧作一些阐述。

(一) 搅拌、制粒程序及时间先后的控制

在搅拌桨转动时，锅内的物料呈三维空间翻滚，同时物料形成从锅底沿锅壁旋转抛起，其波峰正好一个接着一个，并将软材推向快速切割的制粒刀，这时无规则形状的软材被切割成大小不同的圆棱状颗粒，随着颗粒间相互翻滚经过一段时间，小颗粒棱角被磨圆逐渐呈球形。从上述的原理中我们就可以通过对两桨的速度及时间的调整来达到所制的粒度。在制粒机上我们采用双变频的电机来控制双桨的运动，同时编成程序，其目的是达到批与批质量的统一，下面我们对典型的中、西药制粒的时间和程序控制作一点介绍。

1)西药：第一步，混合：搅拌桨转速设在40Hz，制粒刀约设在10Hz，混合时间2～3分钟。
第二步，加浆制粒：搅拌桨转速设在35Hz，制粒刀约设在30Hz，制粒时间5～7分钟。
第三步，出料：搅拌桨转速设在45Hz，制粒刀约设在20Hz，出料时间一分钟左右。
2)中药：第一步，混合：搅拌桨转速设在30Hz，制粒刀约设在10Hz，混合时间在2～3分钟。
第二步，加浆制粒：搅拌桨转速设在30Hz，制粒刀约设在20Hz。
第三步，出料：搅拌桨转速设在30Hz，制粒刀约设在15Hz。
上述的案例仅供参考，但实践中每种物料粘度不一样，可作一些调整。

(二)对浆料浓度的掌握

在用湿法混合制粒机时无论是用浓浸膏经稀释后作为浆料，还是采用糊精或其他粘合剂的浆料，在做小片颗粒时一般浆料的浓度要稀，做大片颗粒时浆料则稍浓。在不影响输浆效果的前提下，对于重质物料粘合剂要少放，对于轻质物料粘合剂要稍许增加。

(三)浸膏投放的经验

因为中药浸膏粘度高，不能自流，如直接把浸膏浆料倒入搅拌锅内，会造成浸膏浆料与辅料无法混合均匀。而且会造成制粒结块成大团现象，即使用高速制粒刀切割，亦无法切开。因为浓浸膏一旦起块比西药要硬得多。在此根据我们的调试经验，最好的办法是，先用95%以上浓度的酒精冲入浸膏内稀释，经稀释后的浸膏能自流，再装入密封的加浆容器内，通过压缩空气压力，采用多孔喷头，把己稀释的浆料均匀迅速喷向物料。这个时间要尽量短，因为中药容易吸潮。酒精挥发很快，一般控制在一分钟内完成效果比较好。整个制粒过程也要偏短，一般控制在2～5分钟内。当然各种物料的物理性质亦会有差异，所以工艺上应对具体的数据作些调整。

(四)酒精制粒与糊精制粒的差异性

用酒精制粒是一种常见的方法，因为酒精质体是不带粘度，而且它还起松散作用，所以制出来的颗粒比较小而细，其优点是烘干快，对粘度高的中药用酒精制粒效果比较理想。如用糊精制粒，因为糊精有粘性，它起着聚合作用，所以制出的颗粒，比较大而粗，其缺点是烘干慢，对没有粘度的西药用糊精制粒效果比较好。

（五）离心造粒之母粒的制作

不少药厂用户希望在湿法混合制粒机上制成的颗粒，用于后道工序离心造粒的时作母丸，由于湿法制粒后经干燥的颗粒呈不规则的圆状，因此建议增加一道滚圆工艺，该工艺可以在糖衣机上进行，滚圆时，可适当喷入一些水分，经过此工序后母丸圆度大大提高，做离心造粒或包衣处理就理想多了。

湿法混合制粒机是将混合与制粒两种工序放在一台机器上完成的一种先进的混合制粒设备，由于各个厂家的药物品种不同，因而导致制粒工艺差异，各个厂家在使用这种设备以后，经过一段时间的摸索，一定会找出一种适合本企业的制粒工艺。
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20楼2010-01-23 13:57:16
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木虫 (正式写手)
制粒干燥塌床问题的解决

来源：辅料中国，发帖者ucxly

制粒干燥塌床现象：湿法制粒时，从筛网中出来的粒子看起来挺好，但是一烘就软，严重的滩烂成一片，根本就没有粒子，只是一块药膏。
制粒干燥塌床问题的原因：物质原因可能是多糖及胶脂类；工艺中一般水提醇沉工艺容易出现，制粒前的药粉由喷雾干燥得来居多。
制粒干燥塌床问题的解决：方法1：滩烂后继续烘，直至干燥，然后打粉，第二次制粒要好得多，只是复杂了点，而且耗时，但对于您已经这样了，别无它法。方法二：95%酒精制粒，注意酒精浓度要高，用量润湿即可，不用管是否成粒，一般情况是成粒效果不好，但是干燥后整粒效果还可以。低温干燥，颗粒铺开时要薄，否则粒子就容易僵，温度的控制尤其重要，你可以先用点药粉逐步加热，看看什么温度软化，这个温度略低点就是我们干燥时要的温度。一般情况下，我们70度左右干燥，但是碰到这种容易塌床的药粉，我们在55度左右干燥。
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21楼2010-01-23 14:05:06
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kidant

木虫 (正式写手)
常用中药脱色（去色素）方法汇总
这个的原始出处已经找不到了

目前应用于中药脱色的方法及工艺很多，但大致可通过以下方法进行分类。

一、根据色素在不同溶剂中的溶解度差别进行除去
这属于最常用、最简单、也是效果比较差的方法。
1．水提醇沉：可去除小部分水溶性色素。
醇提水沉：可除去大部分脂溶性色素。
（也可以两种方法交替使用）
2．酸碱沉淀法：例如当杂质色素是一些黄酮、蒽醌等酚酸性成分时，可调节PH3以下，另其析出。


二、根据色素在两相溶剂中的分配比不同进行除去
例如当杂质色素是一些黄酮、蒽醌等酚酸性成分时，可采取调节PH到12以上，用有机溶剂萃取的方法。这时由于色素都以解离形式存在，不宜被萃出。


三、根据色素与有效成分吸附性差别进行分离
1． 物理吸附：（吸附力是分子间力）
（1） 极性吸附剂：如硅胶、氧化铝。可去除亲水性色素。
（2） 非极性吸附剂：如活性炭，纸浆、滑石粉、硅藻土。可去除亲脂性色素。
活性炭是一种优良的吸附剂，它对色素、细菌、热原等杂质有很强的吸附能力，并且其还有助滤作用。
其内部有大量的微孔和空隙，表面积可达200-500m2/g。
吸附原理：由于大多数色素具有共扼双键结构，易吸附。
使用方法：冷吸附法，热吸附法，炭层助滤法，柱层析吸附法。
2． 化学吸附：
（1）例如可用碱性氧化铝去除一些黄酮、蒽醌等酚酸性色素。
（2）离子交换树脂法：例如黄酮、蒽醌等酚酸性色素可以用阴离子交换树脂除去。
3． 半化学吸附：聚酰胺与大孔树脂。吸附原理为氢键作用，大孔树脂还有部分范德华力作用。
聚酰胺可通过分子中的酰胺羰基与酚类、黄酮类的酚羟基形成氢键。也可一通过酰胺键上的游离胺基与醌类、脂肪羧酸上的羰基形成氢键。


四、沉淀法除去色素
代表物质：石灰乳。
常用浓度：20％－30％。
脱色原理：石灰乳中钙离子能与药液中的有效成分及杂质结合成钙螯合物、钙盐沉淀。而沉淀在硫酸作用下，黄酮、蒽醌、酚类、皂苷、部分生物碱与钙离子形成的钙盐可以被分解出来，再溶解到水中。但是鞣质、部分蛋白质、有机酸、极性色素、多糖等不能分解出来。


五、絮凝剂法除去色素
1．常用的絮凝剂分以下几种：
（1） 明胶类：鞣质影响药液稳定性且容易变色。可利用明胶与鞣质行政络合物，与水中悬浮颗粒一起沉淀
（2） ZTC1+1天然澄清剂：
分为四种：I型：除蛋白型
II型：脱色澄清型
III型：中药口服液与颗粒剂型，可代替醇沉法，起到去除不稳定成分和助滤作用。
IV型：注射液型，主要提高澄明度。
（3） 101果汁澄清剂：
（4） 甲壳素及壳聚糖：壳聚糖是甲壳素乙酰化制得。它们都是天然的阳离子絮凝剂。
2．影响澄清效果的因素
（1） 澄清剂的用量
（2） 澄清剂的配制浓度和加入顺序
（3） 药液本身的浓度
（4） 絮凝时温度的影响
（5） 药液的PH的影响
（6） 搅拌速度和搅拌时间的影响
（7） 絮凝沉淀时间的影响


六、膜分离去除色素
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22楼2010-01-23 14:07:37
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木虫 (正式写手)
如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品?
上海药检所 谢沐风 10/18/2009 10:21 AM

　　目前，随着固体制剂的研究愈发深入，测定“在多pH值溶出介质中的溶出曲线”已被全面引入。近来，本人收到“如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品”的来电来函询问愈来愈多。为此，本人对此问题进行了一个梳理与归纳，希望与网友们共同分享，还望大家批评指正。
　　(1)  为使取样时不至于“手忙脚乱”，投样方式可采取每间隔固定时间（如30秒）投样，这样便可做到平行统一操作了。当然这仅对桨板法可行。
　　(2)  尽可能采用HPLC法。一者可排除辅料/薄膜衣/肠溶衣/胶囊壳等易对紫外测定产生干扰的情况；二者，由于线性范围宽，样品均可直接进样测定，省略了紫外测定要求吸收度值在0.20~0.80间、样品需稀释的繁琐步骤，大大提高了工作效率。
　　(3)  为加快测定，完全可将已验证、并确定的流动相中有机相比例提高。如此，虽然有杂质与主成分未能分离的担忧，但考虑到样品已被稀释1000倍（溶出介质体积通常为900~1000ml），在此条件下，存在的微量杂质响应值已微乎其微，即便有所表现，其影响对于结果而言亦是完全在误差范围之内，可忽略不计。
　　(4)  升高柱温至40~50℃。色谱柱最高承受温度为80℃，在60℃以下操作没有问题。
　　(5)  流速亦可根据柱压提高至1.5~2.0ml/min。
　　(6)  进样量可依据对照品溶液的精密度予以灵活调节。只要仪器功能许可，100μl~500μl皆是完全可以的。且对于小规格制剂，为提高精密度，缩短保留时间，使色谱峰“变细变尖（锐）”更为重要。需强调的是：建议采用溶出量为标示量10%浓度的对照品溶液进行精密度验证，以确保溶出曲线测定时低浓度样品测定的准确性。
　　(7)  由于HPLC法测定样品量需要很少，每一时间点的取样量1~2ml即可。如此、建议样品溶液取出后无需过滤，直接置于液相小瓶中、放置0.5小时即可进样测定。因为在取样点位置处，吸取这么小体积携带出辅料的可能性极小，即便有少量存在，静置后使其沉淀，就不会影响到测定，更不会堵塞色谱柱。这样，还可省略去溶出量累积计算的繁琐以及过滤时滤膜吸附的担忧，起到“一举多得、事半功倍”的效果！
　　(8)  如采用超高速液相测定，效果自然更好！但由于色谱柱粒径较小，样品液若不过滤，恐堵塞色谱柱，建议试验时验证后予以酌情考虑。
　　(9)  数据处理，一定要充分利用仪器自带的软件功能，绝不建议将每一个峰面积输入Excel软件计算这种费时费力方式。现今市场上的主流品牌色谱仪皆已具有数据批量处理功能和打印功能（多张图谱结果打印在一张纸上），将这些功能掌握后一次性编辑好模板，便可大大提高工作效率。本人曾在5分钟内完成50个样品的数据处理（得到溶出量），每一溶出量数据直接从软件中拷贝出、粘贴至Excel软件中、画出溶出曲线图的全部过程。

　　通过以上这些措施，相信就可使“大批量溶出度样品测定工作”变得轻松自如、游刃有余了！
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23楼2010-01-23 14:09:26
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xinquan7

木虫 (正式写手)
很佩服版主的这种无私精神啊。百忙之中还能为大家收集一下资料！
制药这个行业就是要多交流，经验非常重要。多了解一下别人的心得能够少走不少弯路啊。我是刚走向研发，现在也没多少心得，就是感觉要细心。多想。明确实验目的。
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25楼2010-01-23 16:30:34
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xy4585618

荣誉版主 (著名写手)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

楼主辛苦！好像在丁香园上有类似的文章！有可能是楼主发的？
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26楼2010-01-23 16:58:52
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zhychen2008

至尊木虫 (著名写手)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

楼主辛苦！
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27楼2010-08-08 22:25:26
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piaofei739

铜虫 (正式写手)

★★★ 三星级,支持鼓励

你的工作很辛苦，但为什么我只评三星，我认为大哥应该打包或者搞个超链接。这样写对你来说工作量大，大家看着也费力
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28楼2010-08-09 10:37:39
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dengbin112

银虫 (小有名气)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

楼主辛苦了
谢谢
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29楼2010-08-13 10:46:44
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zengshaogao

银虫 (小有名气)
打个包直接让我们下来慢慢看就行了，精神可嘉，方法有商榷。不过很感谢您的无私奉献精神！
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30楼2010-08-13 10:55:52
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蔓朱沙华

金虫 (小有名气)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

★
koria0727(金币+1):鼓励新虫。 2010-08-13 14:14:56
太值得学习了 受益匪浅
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31楼2010-08-13 14:13:18
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zuoruiya

木虫 (小有名气)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

学习了~~~
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32楼2010-09-11 09:11:18
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y437318

银虫 (小有名气)

★★★ 三星级,支持鼓励

楼主辛苦了
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33楼2010-09-21 23:18:35
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wenlong82

木虫 (正式写手)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

楼主博学多才，还乐于奉献，值得学习！
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34楼2010-09-24 18:30:57
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yue904

新虫 (初入文坛)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

★
koria0727(金币+1):鼓励新虫。 2010-10-12 16:56:27
很值得好好学习，谢谢分享！
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35楼2010-10-12 15:52:19
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12727157

银虫 (小有名气)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

好东西，看了很长时间
受益了。。。
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36楼2010-12-20 20:31:17
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lzh198

铁杆木虫 (正式写手)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

楼主实在是高！
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37楼2010-12-22 02:20:55
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rong8798

木虫 (正式写手)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

好贴。很有用的东西
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38楼2010-12-23 16:58:44
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kaka08_bin

铁杆木虫 (正式写手)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

谢谢LZ，学习前辈们的经验，来丰富自己而努力
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39楼2010-12-25 20:28:51
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独叶一支枪

木虫 (著名写手)

★★★ 三星级,支持鼓励

学习了,谢谢！！！
怎么没有口服液？？？
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40楼2011-01-04 10:43:17
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whc8521

金虫 (正式写手)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

辛苦了学习下
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41楼2011-01-04 21:03:11
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yxw-sioc

木虫 (小有名气)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

楼主辛苦啦。如果能放在一个文件里最好，辛苦啦。
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42楼2011-01-05 09:01:38
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polar33

木虫 (著名写手)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

很感谢楼主，里面多是制剂的，有原料药相关的吗？
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43楼2011-01-06 14:43:45
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someone598

金虫 (小有名气)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

好东西，谢谢分享，很有用
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44楼2011-05-10 15:55:55
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hanyun0005

新虫 (小有名气)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

谢谢楼主啦！辛苦啦
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45楼2011-11-29 16:44:45
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rxy1014

金虫 (小有名气)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

版主从制备工艺、设备及质量检测等方面收集了药物制备的资料，具有一定的系统性，非常值得学习借鉴，感谢版主的辛苦工作！
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46楼2011-12-04 20:31:20
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demidj

木虫 (小有名气)

★★★ 三星级,支持鼓励

虽然没找到我需要的，但总觉的不错，我在找有关对药粉进行高温灭菌的资料。
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47楼2011-12-05 10:01:09
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wjz0323

金虫 (小有名气)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

谢谢楼主！
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48楼2011-12-05 16:14:49
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莹莹2031

木虫 (正式写手)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

谢谢楼主！！辛苦了！！能否给个打包的word文档啊  谢谢了！！myg8623558@yahoo.com.cn
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49楼2011-12-05 17:48:43
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liweixin83

金虫 (初入文坛)

★★★★★ 五星级,优秀推荐

非常好。谢谢
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50楼2011-12-07 10:38:00
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